Nature Medicine | Sonelokimab治疗活动性银屑病关节炎的II期试验

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文献概述
本文《Sonelokimab, an IL-17A/IL-17F-inhibiting nanobody for active psoriatic arthritis: a randomized, placebo-controlled phase 2 trial》，发表于《Nature Medicine》杂志，回顾并总结了银屑病关节炎(PsA)的治疗进展，尤其是针对IL-17A和IL-17F的双重抑制策略。研究通过随机对照试验评估了不同剂量的sonelokimab在治疗活动性PsA中的作用，并与adalimumab和安慰剂进行比较。

背景知识
银屑病关节炎(PsA)是一种慢性、多系统炎症疾病，与IL-17家族细胞因子密切相关。目前PsA的治疗包括传统DMARDs和生物制剂，如TNF或IL-17A抑制剂。尽管已有治疗选择，仍有相当比例的患者未能达到最小疾病 activity（MDA）。IL-17A和IL-17F在PsA的病理机制中发挥重要作用，同时抑制两者可能提供更佳的疗效。传统单克隆抗体通常分子量较大（约150kDa），可能限制其在难到达的炎症组织中的积累，而nanobodies（约40kDa）因其分子量小、组织渗透性好，被认为在治疗PsA方面具有潜在优势。研究通过设计一种同时靶向IL-17A、IL-17F和白蛋白的nanobody，评估其在PsA中的疗效与安全性。

研究方法与实验
研究为一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验，纳入207名活动性PsA患者，随机接受不同剂量的sonelokimab（SLK）或adalimumab（ADA）及安慰剂。主要终点为第12周时达到ACR50的患者比例，关键次要终点包括ACR20和PASI90。此外，研究还评估了多个疾病活动指标，包括MDA、PASI100和患者报告结局（PROs）。所有分析均基于意向治疗（ITT）人群，使用非应答者插补（NRI）和重复测量混合模型（MMRM）处理缺失数据。

关键结论与观点

• 在第12周，SLK 60-mg WI和120-mg WI组的ACR50反应率分别为46.3%和46.5%，显著高于安慰剂组（20.0%）。
• 在第12周，SLK 60-mg WI和120-mg WI组的ACR20反应率分别为78.0%和72.1%，均显著优于安慰剂组（37.5%）。
• SLK 60-mg WI和120-mg WI组在第12周达到PASI90的比例分别为76.9%和59.3%，显著高于安慰剂组（15.4%）。
• 第24周时，SLK治疗组的ACR50反应率提高至58.1–61.0%，而从安慰剂切换至SLK治疗的患者ACR50反应率为54.1%。
• SLK治疗在高阈值复合终点ACR70 + PASI100和MDA中也显示出显著改善，其中MDA在第24周的达到率分别为61%（60-mg WI）和48%（120-mg WI）。
• SLK整体耐受性良好，主要治疗相关不良事件包括鼻咽炎、上呼吸道感染、注射部位红斑和头痛，口腔念珠菌感染发生率较低（2.4–2.1%）。
• 研究还发现，无论患者的性别、体重或是否使用甲氨蝶呤，SLK的疗效均保持一致，且在基线PASI ≥ 10或DAPSA > 28的患者中也观察到较高反应率。

结语
本研究首次在银屑病关节炎(PsA)患者中评估了sonelokimab（SLK）的II期临床试验结果。SLK是一种同时靶向IL-17A和IL-17F的nanobody，具有较小的分子量和增强的组织渗透性。试验结果显示，SLK在多个疾病活动指标（包括ACR50、ACR70、PASI90和PASI100）上显著优于安慰剂，并在患者报告结局（PROs）方面也显示出改善。此外，SLK在不同亚组（如性别、体重、甲氨蝶呤使用）中均表现出一致的疗效，且耐受性良好。尽管该研究为II期试验，且部分疾病领域（如dactylitis和enthesitis）因样本量较小未能得出统计学显著结果，但SLK在关键终点上的持续改善表明其在PsA治疗中的潜力。未来III期试验将评估SLK在更广泛患者群体中的长期疗效和安全性，进一步验证其作为新一代PsA治疗药物的可行性。

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