Nature Medicine | 术前术后使用帕博利珠单抗、曲妥珠单抗联合FLOT方案在HER2阳性局部晚期食管胃腺癌中的II期临床试验

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文献概述
本文《Perioperative pembrolizumab, trastuzumab and FLOT in HER2-positive localized esophagogastric adenocarcinoma: a phase 2 trial》，发表于《Nature Medicine》杂志，回顾并总结了在HER2阳性局部晚期食管胃腺癌患者中，术前术后联合使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗、HER2靶向药物曲妥珠单抗及FLOT化疗方案的安全性和有效性。研究的主要终点是病理完全缓解（pCR）率和2年无病生存率（DFS）。

背景知识
食管胃腺癌（EGA）是全球高发恶性肿瘤之一，尽管FLOT方案已成为可切除患者的标准治疗，但疗效仍有限。HER2阳性EGA患者可通过曲妥珠单抗改善生存，而PD-1/PD-L1抑制剂联合HER2靶向治疗在转移性EGA中也显示出生存获益。然而，术前术后联合免疫治疗在HER2阳性局部晚期患者中的应用仍不明确，PHERFLOT研究旨在填补这一空白。研究基于FLOT化疗、曲妥珠单抗及帕博利珠单抗的三联方案，评估其在局部晚期HER2阳性EGA中的疗效及安全性，为后续随机试验提供基础。

研究方法与实验
本研究为开放标签、单臂、II期临床试验，在德国11个中心招募了31例HER2阳性、可切除的食管胃腺癌患者。术前患者接受3周期帕博利珠单抗（200 mg）和曲妥珠单抗（首剂8 mg/kg，后续6 mg/kg），每3周一次，同时联合FLOT化疗（每2周4个周期），术前治疗后4周进行手术。术后继续4周期FLOT联合治疗，随后接受最多11周期帕博利珠单抗和曲妥珠单抗维持治疗，总疗程约1年。主要终点为pCR率和2年DFS率，本次中期分析仅报告pCR及部分次要终点，包括R0切除率、可行性及安全性。

关键结论与观点

• 在意向治疗人群中，pCR率为48.4%（95% CI 30.2–66.9），次全缓解（TRG1b）率为19.4%，主要病理缓解（TRG1a/b）达67.7%。
• R0切除率高达96.8%（30/31），仅1例因疾病进展未行手术。
• ≥3级治疗相关不良事件发生率为48.4%，主要由化疗引起，未见治疗相关死亡。
• 在PD-L1 CPS≥10、HER2 IHC 3+、T1/2阶段的患者中，pCR率显著升高，分别达63.6%、52.0%和77.8%。
• 所有dMMR/MSI-high患者均实现pCR，提示该人群对联合治疗高度敏感。

结语
本研究首次在HER2阳性局部晚期食管胃腺癌中评估帕博利珠单抗、曲妥珠单抗联合FLOT方案的疗效。结果显示，该三联方案具有良好的抗肿瘤活性，pCR率超过48%，且在多个分子亚组中均观察到显著缓解。尽管治疗相关不良事件发生率较高，但无治疗相关死亡，安全性可控。研究结果支持该方案作为HER2阳性EGA患者术前术后治疗的潜在标准，并为未来随机试验提供关键数据。此外，研究强调了生物标志物如PD-L1 CPS、HER2表达及MMR/MSI状态在治疗选择中的重要性，提示个体化治疗策略可能进一步优化临床结果。总之，PHERFLOT试验为HER2阳性EGA的免疫联合靶向治疗提供了新的临床证据和研究方向。

突变后复合物亲和力变化计算

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RDE(ROTAMER DENSITY ESTIMATOR)一种基于流（flow-based）的生成模型，通过对大量的蛋白结构数据进行无监督学习，准确估计蛋白质侧链构象的概率分布。再使用蛋白-蛋白结合能的变化数据集SKEMPI2，训练出RDE-Network，其核心思想是：蛋白质结合时，结合界面的残基通常会变得不那么灵活（即熵降低），而这种熵的损失与结合亲和力相关。因此，通过比较野生型和突变型蛋白复合物的熵损失，可以估计突变对结合亲和力的影响，即预测结合自由能的变化值∆∆G。