小赛推荐：
该研究揭示了MUC1-C在非小细胞肺癌对osimertinib耐药性中的关键作用，其通过激活STAT1和干扰素信号通路，赋予癌细胞炎性记忆，从而维持耐药表型。研究还表明，靶向MUC1-C的抗体药物偶联物（M1C ADC）可有效抑制耐药细胞，为后续治疗提供了新策略。
文献概述
本文《MUCIN 1 confers inflammatory memory of tyrosine kinase inhibitor resistance in non-small cell lung cancer》发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志，回顾并总结了非小细胞肺癌（NSCLC）对第三代EGFR抑制剂osimertinib耐药的新机制。研究发现，MUC1-C蛋白通过调控STAT1和IFN信号通路，促进耐药性形成，并且这一过程具有炎性记忆特性，使得即使在药物撤除后仍能迅速重建耐药表型。此外，该研究进一步验证了M1C ADC对耐药细胞的有效性，为后续治疗提供了新方向。
背景知识
EGFR突变是非小细胞肺癌中常见的致癌驱动因素，而osimertinib作为第三代EGFR-TKI，被广泛用于治疗EGFR敏感突变及T790M耐药突变。然而，长期使用后，癌细胞会通过多种机制获得耐药性，包括MET扩增、EGFR C797S突变、上皮-间质转化（EMT）以及信号通路补偿激活等。MUC1基因在哺乳动物中进化出以保护屏障组织免受生物或非生物损伤，其编码的MUC1-C蛋白在炎性条件下被激活，调控细胞可塑性并参与伤口修复。然而，在癌细胞中，MUC1-C的持续激活可促进肿瘤进展，并与不良预后相关。本研究通过多种耐药细胞模型，揭示了MUC1-C在炎性记忆中的核心作用，以及其作为治疗靶点的潜力。
研究方法与实验
研究团队使用H1975和PC9细胞系建立osimertinib耐药细胞模型，并通过RNA-seq、GSEA、qPCR、ChIP等方法分析MUC1-C在耐药性中的作用。此外，他们通过基因沉默和药理抑制MUC1-C，观察耐药表型是否逆转。同时，构建患者来源的耐药细胞（如MGH170和MGH121），评估MUC1-C在MET扩增或EGFR双突变（T790M/C797S）背景下的功能。研究还采用PDX模型验证M1C ADC对耐药肿瘤的疗效。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次揭示MUC1-C在NSCLC耐药性中的炎性记忆机制，表明其不仅是耐药的驱动因子，更是维持耐药表型的关键调控因子。未来，靶向MUC1-C或其下游增强子结构域可能成为克服EGFR-TKI耐药的新方向。此外，M1C ADC作为潜在治疗手段，需进一步临床验证其安全性和有效性。
结语
本研究系统揭示了MUC1-C在非小细胞肺癌对EGFR-TKI耐药性中的关键作用，其通过激活炎性记忆通路，使癌细胞在药物撤除后仍维持耐药状态。MUC1基因的两个增强子样结构域（pELS-1和pELS-2）分别由MUC1-C与STAT1、JUN及PBAF复合物结合并激活，介导炎性记忆的形成。这些发现不仅拓展了我们对NSCLC耐药机制的理解，也为临床提供了新的治疗靶点。同时，研究进一步支持M1C ADC在耐药肿瘤中的应用前景，提示其在未来的转化研究中具有重要价值。
