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本文揭示了在60%的急性髓系白血病（AML）患者中存在SLAMF6的异常表达，该蛋白通过同源二聚体形成抑制T细胞活化，从而帮助白血病细胞逃避免疫监视。通过基因编辑和抗体干预破坏SLAMF6–SLAMF6相互作用，可有效恢复T细胞介导的白血病细胞杀伤，为AML免疫治疗提供了新的靶点和干预策略。
文献概述
本文《Aberrant expression of SLAMF6 constitutes a targetable immune escape mechanism in acute myeloid leukemia》，发表于《Nature Cancer》杂志，回顾并总结了急性髓系白血病（AML）中异常表达的免疫调控蛋白SLAMF6，其通过形成同源二聚体抑制T细胞活性，从而介导AML细胞逃避免疫识别和清除。研究进一步开发了一种针对SLAMF6二聚体界面的高亲和力抗体TNC-1，可在体外和体内有效恢复T细胞介导的抗白血病反应。该机制为AML的免疫治疗提供了新的分子靶点和治疗策略。
背景知识
AML是一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤，其发生和发展与白血病干细胞（LSCs）密切相关。目前的治疗手段包括化疗、靶向治疗和免疫治疗，但总体5年生存率仍较低。尽管PD1/PDL1、CTLA4/CD86等免疫检查点在部分肿瘤中已被成功靶向，但在AML中的效果有限，提示可能存在其他关键的免疫逃逸机制尚未被识别。SLAMF6（signaling lymphocyte activation molecule family member 6）是一种已知在T细胞、B细胞和NK细胞中表达的免疫调节性受体配体，通常参与T细胞信号传导并调节其活化状态。在AML中，研究首次发现该蛋白在原始白血病细胞中异常表达，而不在正常造血干细胞或其他组织中表达，提示其作为特异性靶点的潜力。此外，SLAMF6在AML中形成同源二聚体，抑制T细胞活化，类似于PD1/PDL1轴。本研究通过基因编辑技术验证其功能，并开发特异性抗体以靶向该通路，为AML的免疫治疗提供了新的理论基础和实验验证。
研究方法与实验
研究团队采用高通量流式细胞表面蛋白筛选技术，在TP53突变型AML和正常骨髓（NBM）样本中比较CD34+CD38low细胞群的表面蛋白表达谱。随后在50例AML样本中评估SLAMF6的表达频率，并通过CRISPR–Cas9技术构建SLAMF6敲除AML细胞系，评估其对T细胞介导的杀伤作用的影响。此外，开发了一种高亲和力的SLAMF6抗体TNC-1，靶向其同源二聚体界面，并在体外共培养系统及人源化小鼠模型中测试其抗肿瘤活性。
关键结论与观点
研究意义与展望
SLAMF6的发现为AML中T细胞免疫逃逸机制提供了新的解释，同时其特异性表达模式为靶向免疫治疗提供了理想靶点。未来研究可进一步探索该蛋白在不同AML亚型中的表达动态、其与已知免疫检查点的协同作用，以及TNC-1抗体在临床前和临床阶段的安全性与有效性。此外，SLAMF6表达可能作为生物标志物用于AML患者分层，并指导个性化免疫治疗策略的开发。
结语
本研究首次揭示了SLAMF6在AML中作为免疫逃逸机制的作用，并证明其可靶向性。SLAMF6在约60%的AML病例中异常表达，尤其在白血病干细胞（LSCs）中高表达，而在正常造血干细胞中不表达，这为其作为治疗靶点提供了高度特异性。通过CRISPR–Cas9敲除或抗体阻断SLAMF6，可有效恢复T细胞介导的AML杀伤，为开发新型免疫检查点抑制剂提供了实验依据。研究不仅扩展了我们对AML免疫逃逸机制的理解，也为该疾病的免疫治疗策略开辟了新的方向，具有重要的转化潜力。
