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该研究开发了一种高亲和力和特异性的抗EREG中和抗体，并在体内外模型中验证其抗纤维化效果。通过单细胞测序和空间转录组学分析，揭示了EREG-TNC-TLR4信号轴在皮肤纤维化中的作用机制，为治疗硬皮病和慢性移植物抗宿主病提供了新的靶点。
文献概述
本文《Sclerotic GvHD and Scleroderma Share Dysregulated Gene Expression that is Ameliorated by EREG Therapeutic Antibody》，发表于Blood杂志，回顾并总结了EREG在皮肤纤维化疾病中的作用，以及其作为治疗靶点的潜力。研究通过单细胞RNA测-序和空间转录组学分析，发现硬皮病、局限性硬皮病和慢性移植物抗宿主病（SclGvHD）患者皮肤中EREG表达升高，并且该蛋白促进TNC（tenascin-C）表达，而TNC作为TLR4的内源性配体，进一步激活促炎基因如CCL2和IL6。通过开发针对EREG的中和抗体，研究团队在人源化小鼠模型和患者皮肤外植体中验证了该抗体的抗纤维化和抗炎效果。文章还探讨了EREG在不同疾病中的表达模式及其与TLR4信号通路的联系，为治疗策略提供了理论基础。
背景知识
皮肤纤维化是系统性硬化症（SSc）和慢性移植物抗宿主病（cGvHD）等疾病的核心病理特征，严重影响患者生活质量。目前，针对这些疾病的治疗手段有限，且疗效不佳。EREG（epiregulin）是一种表皮生长因子受体（EGFR）配体，由DC3树突状细胞分泌，在SSc患者皮肤和肺部中表达升高，且与疾病严重程度相关。TNC（tenascin-C）是一种促炎糖蛋白，通过TLR4信号通路诱导CCL2和IL6表达，进而招募和激活免疫细胞，促进纤维化进程。尽管已有研究尝试靶向TLR4或EGFR通路，但特异性调控EREG-TNC-TLR4轴的治疗策略尚未见报道。本研究通过开发高特异性抗EREG中和抗体，结合人源化小鼠模型和患者皮肤外植体分析，首次系统性地验证了该抗体的抗纤维化效果，为临床转化提供了依据。
研究方法与实验
研究团队使用Alloy小鼠进行抗EREG中和抗体开发，筛选出高亲和力克隆，并通过表面等离子体共振（SPR）分析其结合动力学。随后，在人源化EREG小鼠模型中，通过皮下注射博来霉素诱导皮肤纤维化，并评估抗EREG抗体对皮肤厚度、基因表达和炎症标志物的影响。此外，研究还利用单细胞RNA测序（scRNA-Seq）和空间转录组学分析，比较健康、SSc、局限性硬皮病（morphea）和SclGvHD患者的皮肤细胞类型，明确EREG和TNC在纤维化相关细胞中的表达模式。最后，通过患者皮肤外植体实验，评估抗EREG抗体对TNC、CCL2、TIMP1和胶原蛋白分泌的影响。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究首次系统性地揭示了EREG在皮肤纤维化疾病中的核心作用，并开发了高特异性抗EREG中和抗体。该抗体在人源化小鼠和患者皮肤外植体中均表现出良好的抗纤维化效果，且无明显毒性，为未来临床试验提供了理论支持。后续研究可进一步评估该抗体在cGvHD患者中的治疗效果，并探索其在其他TLR4-或EGFR相关疾病的适用性，如癌症相关纤维化或慢性炎症性皮肤病。
结语
本研究系统性地分析了EREG在皮肤纤维化疾病中的作用，并开发了一种高效、特异的抗EREG中和抗体。通过人源化小鼠模型和患者皮肤外植体实验，研究团队验证了该抗体在降低TNC、CCL2和TIMP1表达中的功能，提示其在调节TLR4和EGFR信号通路中的潜力。研究结果为SSc、morphea和SclGvHD的治疗提供了新的靶点，并支持抗EREG抗体在临床中的转化应用。未来，该抗体有望成为针对皮肤纤维化和相关炎症疾病的新型治疗策略，尤其在传统免疫抑制剂无效或耐药性患者中。
