The Journal of Clinical Investigation | Multiomic analysis reveals a key BCAT1 role in mTOR activation by B cell receptor and TLR9

小赛推荐：

文献概述
本文《Multiomic analysis reveals a key BCAT1 role in mTOR activation by B cell receptor and TLR9》，发表于The Journal of Clinical Investigation杂志，回顾并总结了B细胞受体（BCR）和Toll样受体9（TLR9）共激活信号如何通过诱导BCAT1表达支持mTORC1通路，促进B细胞代谢重塑和增殖。研究进一步验证了BCAT1在BCR/TLL9驱动的淋巴瘤模型中的功能，提示其作为潜在治疗靶点。

背景知识
B细胞在适应性免疫中发挥核心作用，其激活与分化过程受多种受体信号调控，包括BCR、TLR9、CD40L和IL-4等。已有研究显示，BCR和TLR9共激活可诱导B细胞代谢重编程，驱动其进入生发中心并促进抗体类别转换和亲和力成熟。然而，B细胞免疫代谢网络在不同刺激下的动态变化及其对功能的影响尚不完全清楚。本研究通过RNA-Seq、蛋白质组和代谢组联合分析，揭示了BCAT1在BCR/TLR9共激活中的关键作用，特别是在支持BCAA合成和mTORC1激活方面。研究进一步利用基因编辑和抑制剂验证该通路在B细胞增殖、存活及淋巴瘤发展中的必要性，为自身免疫病和B细胞淋巴瘤的治疗提供新思路。

研究方法与实验
研究人员从健康供体中分离原代CD19+ B细胞，并在体外刺激24小时后进行转录组、蛋白组和代谢组分析。刺激条件包括单独或组合的BCR交叉连接（αIgM）、TLR9激动剂CpG、CD40L和IL-4。通过主成分分析（PCA）验证不同刺激条件下的分子特征。此外，研究还采用CRISPR-Cas9基因编辑、小分子抑制剂ERG245及体外代谢通量分析等手段，评估BCAT1在B细胞激活中的功能。

关键结论与观点

• BCR/TLR9共激活显著诱导BCAT1表达，其定位于溶酶体膜，支持支链氨基酸（BCAA）合成，进而激活mTORC1通路，促进B细胞增殖与存活。
• BCAT1缺失或抑制剂处理可显著降低BCR/TLR9刺激下的B细胞增殖能力，同时诱导凋亡通路，但对CD40L/IL-4刺激的B细胞影响较小。
• 在MCD DLBCL小鼠模型中，BCAT1抑制剂ERG245可有效抑制肿瘤生长，提示其在B细胞淋巴瘤治疗中的潜力。
• 研究揭示了BCAT1在B细胞免疫代谢中的关键作用，特别是在BCR/TLR9信号通路中的功能，为自身免疫病和淋巴瘤治疗提供新靶点。

结语
该研究通过多组学手段揭示了B细胞在不同受体刺激下免疫代谢的重塑机制，发现BCAT1在BCR/TLR9共激活信号中高度诱导，并通过溶酶体膜定位支持BCAA合成，从而激活mTORC1通路。BCAT1缺失或抑制剂处理显著降低B细胞增殖能力，且在MCD DLBCL模型中有效抑制肿瘤生长。研究为B细胞相关自身免疫疾病与淋巴瘤提供了新的代谢靶点，也为未来精准免疫代谢干预提供理论基础。

纳米抗体结构预测

查看工具详情

ImmuneBuilder包括ABodyBuilder2、NanoBodyBuilder2、TCRBuilder2，专门用于预测免疫蛋白的结构（如抗体、纳米抗体和T细胞受体），采用了AlphaFold-Multimer的结构模块，并进行了特定于免疫蛋白的修改，以提高预测准确性。ImmuneBuilder能够快速生成与实验数据相近的免疫蛋白结构，速度远超AlphaFold2，且无需大型序列数据库或多序列比对。该工具的特点包括高准确性、快速预测和开源可访问性，适用于大规模序列数据集的结构分析，特别是在下一代测序数据的免疫蛋白结构研究中。ImmuneBuilder还提供了误差估计，帮助过滤错误模型，增强了其在生物治疗和免疫学研究中的应用价值。图1是AbBuilder2的架构图，NanoBodyBuilder2与TCRBuilder2也采用一样的架构。