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本研究通过多组学分析，首次揭示了LILRB3基因中的LILRB3-4SNPs变异与非洲裔肾移植受者移植失败及肾病进展密切相关。该变异通过增强炎症反应和单核细胞铁死亡，为临床干预提供了新的遗传靶点。
文献概述
本文《LILRB3 genetic variation is associated with kidney transplant failure in African American recipients》，发表于Nature medicine杂志，回顾并总结了通过RNA测序、全外显子测序及多组学分析，鉴定出LILRB3基因的4个连续错义SNP（LILRB3-4SNPs）在非洲裔肾移植受者中与移植物丢失和肾功能下降显著相关。该变异位于ITIM结构域附近，可能影响LILRB3与SHP-1/2的结合，从而调控炎症和铁死亡。研究进一步在多个独立队列中验证其与早期终末期肾病（ESRD）及免疫相关疾病的风险相关性。
背景知识
LILRB3（Leukocyte Immunoglobulin-Like Receptor B3）属于免疫球蛋白样受体家族，主要在骨髓细胞中表达，通过ITIM结构域结合并抑制SHP-1/2磷酸酶，从而负向调控免疫反应。已有研究提示该基因在自身免疫和肿瘤免疫中发挥作用，但其在肾移植中的功能尚不明确。非洲裔人群在肾移植后具有更高的移植物丢失率，但具体遗传因素尚不明确。本研究通过分析多个移植队列和生物库数据，鉴定出LILRB3-4SNPs这一特定于非洲裔人群的变异，可能通过增强炎症和铁死亡机制，加剧移植失败。研究还发现该变异与APOL1 G1/G2等位基因具有协同效应，进一步加速肾病进展。这为非洲裔肾病患者的个性化治疗提供了新的遗传标志物。
研究方法与实验
研究团队在GoCAR队列中进行了移植前血液RNA测序，鉴定出与移植物丢失相关的SNP簇。通过靶向DNA测序和WES分析，确认该变异在非洲裔人群中的富集。随后在多个移植队列（SIRPA、CTOT19、VericiDx）和生物库（BioMe、All-of-Us）中进行关联分析，并结合scRNA-seq、蛋白质互作模型、功能实验（THP-1细胞过表达和铁死亡检测）解析其分子机制。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次将LILRB3遗传变异与肾移植失败及系统性炎症、铁死亡机制联系起来，为非洲裔人群移植失败提供了遗传解释，并提示铁死亡抑制剂可能作为治疗策略。未来需在更大的前瞻性队列中验证该变异的临床影响，并构建动物模型研究其体内作用，为精准医疗提供基础。
结语
本研究通过多队列分析和功能实验，揭示了LILRB3基因中一个特定的4SNP变异（LILRB3-4SNPs）在非洲裔人群中的重要遗传风险作用。该变异与移植失败、eGFR下降及早期ESRD进展显著相关，并可能通过削弱LILRB3对SHP-1/2的结合能力，增强炎症和单核细胞铁死亡。研究为非洲裔肾移植受者移植失败的遗传机制提供了新的解释，并提示靶向铁死亡可能改善其预后。未来需进一步研究该变异的分子机制，并评估其在动物模型中的功能，为精准医学干预提供基础。
