Nature | TCF1和LEF1调控B-1a细胞稳态与免疫调节功能

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该研究揭示了转录因子TCF1和LEF1在B-1a细胞发育和功能中的核心作用，为理解先天样B细胞的稳态调控及免疫调节机制提供了新视角。

 

文献概述
本文《TCF1 and LEF1 promote B-1a cell homeostasis and regulatory function》，发表于《Nature》杂志，回顾并总结了B-1a细胞中TCF1和LEF1在维持其稳态及调节性功能中的关键作用，研究还发现这些因子在人类B-1样细胞中同样表达，为自身免疫和感染性疾病的机制研究提供了新的分子靶点。文章通过基因敲除实验、流式细胞术、RNA-seq及染色质分析等方法，系统性地揭示了TCF1–LEF1在B-1a细胞中的调控网络。

背景知识
B-1a细胞是先天样B细胞，主要存在于浆膜腔，具有免疫调节和抗炎功能，常通过IL-10和PDL1等分子介导其作用。它们在稳态下自我更新，且在感染或炎症中可迁移至其他组织发挥调控功能。然而，B-1细胞在人类中的存在及其功能仍存争议。本研究基于小鼠模型和人类临床样本，进一步支持B-1a细胞在人类中存在，并表达TCF1和LEF1。研究还指出，TCF1和LEF1在干细胞和记忆T细胞中具有维持自我更新和调节代谢的功能，但在B细胞中的作用尚未明确。目前，针对B-1细胞的调控机制尚不完善，且其在自身免疫疾病和感染中的应用仍有待深入探索。本研究通过分析TCF1和LEF1在B-1细胞中的作用，填补了这一空白，为免疫调控研究提供了新靶点。

 

基因敲除小鼠：用于研究基因功能、疾病模型及药物筛选，提供全身或条件性敲除，助力机制验证。

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研究方法与实验
研究人员通过scRNA-seq分析小鼠B-1细胞的转录组特征，结合基因敲除小鼠模型、流式细胞术和蛋白质表达检测，明确了TCF1和LEF1在B-1a细胞中的表达模式及其在稳态维持中的作用。此外，研究团队还利用人类胸腔积液样本分析了B-1样细胞的表达特征，并通过BrdU标记和细胞周期分析评估TCF1–LEF1缺失对B-1细胞增殖和耗竭表型的影响。

关键结论与观点

• TCF1和LEF1在小鼠B-1a细胞中高表达，尤其在脾脏和腹腔B-1a细胞中显著高于前体细胞。
• TCF1–LEF1双敲除小鼠中，B-1a细胞数量显著减少，且IL-10和PDL1表达降低，呈现耗竭表型。
• TCF1和LEF1缺失导致B-1细胞在激活后无法有效自我更新，且其代谢和MYC相关通路下调。
• 在人类样本中，B-1样细胞在胸腔感染患者中显著增加，并共表达TCF1和LEF1，支持其在免疫调节中的作用。
• 敲除小鼠B-1细胞在过继转移后无法抑制中枢神经系统的炎症，提示其调控功能依赖TCF1–LEF1。

研究意义与展望
本研究首次揭示了TCF1和LEF1在B-1a细胞稳态和调节功能中的核心作用，为自身免疫疾病、慢性炎症和感染性疾病的治疗提供了新的分子靶点。未来可进一步研究TCF1–LEF1在B-1细胞分化和功能中的直接调控机制，并探索其在人类疾病中的表达与功能关联。

 

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结语
本研究系统性地揭示了TCF1和LEF1在B-1a细胞中的关键调控作用，其缺失导致B-1a细胞数量减少、功能耗竭及无法有效抑制炎症。研究还首次在人类样本中鉴定出表达TCF1和LEF1的B-1样细胞，尤其是在胸腔感染和慢性淋巴细胞白血病中。这些发现不仅深化了我们对B-1a细胞转录调控网络的理解，也为调控B细胞疗法及免疫稳态研究提供了理论基础。未来，靶向TCF1–LEF1通路或可作为调节B-1细胞功能的新策略，用于自身免疫和慢性炎症相关疾病的干预。

 

Qian Shen, Hao Wang, Jonathan A Roco, Nikolaos I Kanellakis, and Carola G Vinuesa. TCF1 and LEF1 promote B-1a cell homeostasis and regulatory function. Nature.