Nature Medicine | 靶向EGFR和HER3的双特异性抗体药物在转移性食管鳞状细胞癌中的应用

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本研究首次评估了靶向EGFR和HER3的双特异性抗体药物BL-B01D1在转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者中的安全性和疗效，显示出良好的抗肿瘤活性和可控的不良反应。该研究为晚期ESCC患者提供了新的治疗选择。

 

文献概述
本文《A bispecific antibody–drug conjugate targeting EGFR and HER3 in metastatic esophageal squamous cell carcinoma: a phase 1b trial》，发表于《Nature Medicine》杂志，回顾并总结了针对EGFR和HER3的双特异性抗体药物BL-B01D1在转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者中的临床应用及其安全性与初步疗效。文章展示了在先前接受过免疫治疗的ESCC患者中，BL-B01D1在推荐剂量2.5 mg kg⁻¹下表现出良好的客观缓解率和疾病控制率。

背景知识
食管鳞状细胞癌（ESCC）是全球最常见的食管癌类型，其治疗手段有限，尤其是在免疫治疗耐药后。EGFR和HER3是表皮生长因子受体家族的成员，其共表达与肿瘤发生和耐药性相关。尽管EGFR靶向治疗在其他肿瘤中取得了一定疗效，但在ESCC中疗效有限。因此，开发能够同时靶向EGFR和HER3的药物成为研究热点。本研究评估了BL-B01D1的推荐剂量、安全性及疗效，为后续研究提供方向。

 

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研究方法与实验
BL-B01D1-103研究（ClinicalTrials.gov: NCT05262491）是一项开放标签、多中心、1a/1b期临床试验，评估BL-B01D1在晚期或转移性胃肠道肿瘤中的单药治疗。在1b期，研究纳入82名既往接受过治疗的ESCC患者，其中22名接受2.0 mg kg⁻¹剂量，60名接受2.5 mg kg⁻¹剂量。主要终点为推荐2期剂量（RP2D），次要终点包括安全性、耐受性及疗效评估，如客观缓解率（cORR）和疾病控制率（DCR）。安全性分析基于不良事件（AE）数据，疗效评估基于RECIST v1.1标准。

关键结论与观点

• 在推荐剂量2.5 mg kg⁻¹下，cORR为39.6%，DCR为79.2%，显著高于2.0 mg kg⁻¹组（cORR 15.0%， DCR 50.0%）。
• 2.5 mg kg⁻¹组3-4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为63.3%，主要不良事件包括贫血（28.3%）、白细胞减少（18.3%）、血小板减少（18.3%）和中性粒细胞减少（16.7%）。
• 3名患者（3.7%）出现间质性肺病（ILD），其中2名接受2.5 mg kg⁻¹剂量，经类固醇治疗后恢复，1名接受2.0 mg kg⁻¹剂量因拒绝治疗导致ILD相关死亡。
• 药代动力学分析显示，总抗体、ADC和毒素（Ed04）的最大浓度（Cmax）随剂量增加而升高，半衰期（T1/2）在2.0–2.5 mg kg⁻¹剂量下为19.9–21.9小时。
• EGFR和HER3表达分析显示，几乎所有患者的肿瘤组织均表达这两个靶点，但表达水平与抗肿瘤反应无明显相关性。

研究意义与展望
BL-B01D1在EGFR和HER3双靶点阻断方面显示出良好的抗肿瘤活性，特别是在免疫治疗耐药的ESCC患者中。研究结果支持2.5 mg kg⁻¹为推荐剂量，并已启动3期临床试验（NCT06304974）以进一步验证其疗效和安全性。未来研究可探索更有效的生物标志物，以优化患者选择，提高治疗效果。

 

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结语
本研究评估了BL-B01D1在转移性ESCC患者中的安全性及疗效，结果显示该药物在2.5 mg kg⁻¹剂量下具有良好的抗肿瘤活性，且安全性可控。研究同时指出，尽管该药物在耐药患者中表现出一定疗效，但仍需进一步研究其生物标志物及长期安全性。该研究为EGFR和HER3靶向治疗在ESCC中的应用提供了初步但重要的临床证据，为后续精准治疗策略的开发奠定基础。

 

Chang Liu, Dan Liu, Yinghua Ji, Lin Shen, and Zhihao Lu. A bispecific antibody–drug conjugate targeting EGFR and HER3 in metastatic esophageal squamous cell carcinoma: a phase 1b trial. Nature Medicine.