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本文系统综述了创伤性脑损伤（TBI）如何通过多种细胞信号通路诱导tau蛋白的异常磷酸化，进而促进慢性创伤性脑病（CTE）的发展。研究为CTE的机制研究和疾病模型开发提供了关键线索。
Tau蛋白在神经元和胶质细胞中起关键作用，特别是在微管组装和稳定中。在某些病理条件下，tau蛋白发生异常磷酸化并形成神经毒性纤维缠结，进而导致神经系统进行性退化。创伤性脑损伤（TBI）是一种常见且严重的神经系统损伤，其临床表现范围从轻度到重度，反复性TBI是慢性创伤性脑病（CTE）的主要诱因。CTE是一种独特的tau蛋白病，其特征是病理性tau在脑沟回深处及血管周围沉积。TBI的原发性损伤（如脑屏障破坏、轴onal剪切）和继发性损伤（如神经炎症、氧化应激、兴奋毒性、线粒体功能障碍）通过激活激酶（如GSK3β、CDK5、ERK、JNK、p38）和磷酸酶（如PP2A）失衡，诱导tau蛋白的异常磷酸化和聚集。尽管已有研究发现MAPT基因突变与某些tau蛋白病相关，但目前尚无直接证据表明这些突变与CTE相关。非编码调控机制、表观遗传修饰以及翻译后修饰（如乙酰化、糖基化、泛素化）也被认为在tau病理中发挥作用。因此，研究TBI后tau蛋白磷酸化的分子机制对于开发CTE及其他tau蛋白病的早期诊断和治疗策略具有重要意义。
本文重点探讨了TBI如何通过多种分子机制诱导tau蛋白的异常磷酸化及其在CTE中的病理特征。研究指出，TBI后神经炎症、氧化应激、兴奋毒性及线粒体功能障碍等病理过程通过激活GSK3β、CDK5、ERK、JNK和p38等激酶，促进tau蛋白在多个关键位点（如Thr175、Thr181、Ser199、Ser202、Thr205、Thr231、Ser396、Ser404）的磷酸化，进而导致其从微管上解离、构象改变、暴露磷酸酶激活域（PAD）并形成可传播的寡聚体，最终发展为成对螺旋丝（PHF）和神经原纤维缠结（NFT）。在TBI动物模型中，这些磷酸化位点的异常表达已被广泛检测到，例如在小鼠模型中，TBI可诱导pThr231、pSer202、pSer396及PAD暴露，导致GSK3β活化和tau聚集。此外，研究还指出，磷酸酶PP2A在TBI和CTE中表达下调，导致tau蛋白去磷酸化能力下降，进一步加剧其病理性磷酸化状态。本文还强调了CTE特有的tau病理分布，即p-tau在脑沟回深处及血管周围聚集，而不同于阿尔茨海大鼠模型中主要在内侧颞叶和海马的分布。CTE中3R和4R tau亚型均可参与病理聚集，而阿尔茨海默病主要为3R和4R混合病理。此外，本文还讨论了tau蛋白的构象变化，如cis-p-tau的积累在TBI后显著增加，而这一病理可通过抗cis-p-tau单克隆抗体进行干预，提示其作为治疗靶点的潜力。文章还系统分析了TBI动物模型（如CCI、FPI、weight drop、blast injury）在tau蛋白病理研究中的应用及局限性，特别是这些模型在模拟CTE特异性病理（如血管周围p-tau沉积）方面存在不足。因此，近年来发展出闭合性颅脑损伤（CHI）模型和CHIMERA模型，以更好地模拟TBI的重复性和生物力学特征。这些模型能够重现TBI后tau磷酸化、聚集和神经炎症反应，支持其在CTE研究中的应用。最后，本文还总结了目前CTE的神经病理学诊断标准和临床综合征（TES）的评估体系，强调了生物标志物和神经影像技术在早期诊断中的价值，以及未来针对激酶抑制剂、磷酸酶激活剂和tau传播阻断剂的治疗策略。
TBI诱导的tau蛋白异常磷酸化是CTE发病的核心机制。多种激酶（如GSK3β、CDK5、ERK、JNK、p38）和磷酸酶（如PP2A）的失衡共同促进tau从生理状态向病理状态的转变。CTE的tau病理特征与其它tau蛋白病不同，主要表现为血管周围和脑沟回的p-tau沉积，以及3R和4R tau混合病理。TBI动物模型中，tau磷酸化水平与神经炎症、氧化应激和线粒体功能障碍显著相关，为CTE的机制研究和药物开发提供了实验基础。未来，结合神经影像、生物标志物检测和靶向干预tau磷酸化激酶的治疗策略，将为CTE的早期诊断和疾病修饰治疗提供新的方向。
