小赛推荐：
本文系统综述了自噬和溶酶体功能障碍在肥胖相关代谢炎症中的作用机制，并探讨了潜在的治疗策略，为代谢疾病研究提供新视角。
肥胖已成为全球主要的公共卫生问题，与多种代谢性疾病如2型糖尿病、代谢功能障碍相关脂肪肝（MASLD）、心血管疾病和神经退行性疾病密切相关。研究表明，肥胖会诱导全身慢性低度炎症（meta-inflammation），影响多个代谢器官的功能，包括脂肪组织、肝脏、胰腺、肾脏、心脏和大脑等。自噬和溶体功能在维持细胞稳态、清除受损细胞器和毒性聚集物中起关键作用，其功能障碍已被证明与肥胖诱导的代谢紊乱密切相关。本文旨在总结自噬-溶酶体功能障碍在肥胖相关疾病中的机制及其作为治疗靶点的潜力，为未来研究提供理论支持。
文章从多个器官系统角度分析了肥胖如何导致自噬-溶酶体功能障碍，从而诱发代谢炎症和相关疾病。在脂肪组织中，肥胖会抑制自噬体形成和溶酶体酸化，导致内质网应激和炎症因子如IL-6、TNF-α、MCP-1的释放，促进系统性炎症。脂毒性脂肪酸（如棕榈酸）可诱导溶酶体膜通透化（LMP），释放组织蛋白酶（如CTSB、CTSD），加剧脂肪细胞凋亡和免疫细胞浸润。此外，脂毒性相关基因TM4SF19的表达减少溶酶体酸化能力，而其失活可逆转炎症状态。 在骨骼肌中，肥胖导致自噬体积累和溶酶体功能受损，影响线粒体稳态和胰岛素敏感性。研究显示，HFD模型中自噬相关蛋白（如Beclin-1、LC3-II）表达上调，但p62积累表明自噬通量受阻。同时，溶酶体V-ATPase亚基表达减少，溶酶体pH升高，导致自噬体-溶酶体融合障碍，加剧肌肉萎缩和代谢紊乱。 肝脏研究中，脂毒性脂肪酸诱导溶酶体酸化缺陷，抑制自噬降解过程，促进脂毒性积累和胰岛素抵抗。在HFD小鼠模型中，溶酶体相关基因（如CTSB、CTSD、LAMP1）表达下调，TFEB核转位减少，进一步抑制溶酶体生成。补充不饱和脂肪酸（如DHA、EPA）或通过药物激活AMPK可恢复自噬功能，改善肝脂肪变性和炎症。 在胰腺β细胞中，肥胖诱导的脂毒性导致自噬通量减少，胰岛素分泌下降。脂毒性脂肪酸（如棕榈酸）可抑制V-ATPase功能，升高溶酶体pH，抑制TFEB表达，减少溶酶体生成。纳米颗粒（如TFSA NPs）可通过调节溶酶体酸化恢复β细胞功能，减少炎症因子释放，改善胰岛素敏感性。 肾脏研究显示，肥胖诱导的脂毒性微环境可导致近端小管上皮细胞自噬功能下降，TFEB表达减少，溶酶体酸化缺陷加剧细胞损伤和炎症。研究发现，AMPK激活剂（如EGCG、EPA）和运动干预可改善自噬通量，恢复溶酶体功能，减少肾损伤。 在心脏中，肥胖导致溶酶体V-ATPase亚基（如ATP6V1A）S-亚硝基化修饰，溶酶体酸化受损，自噬体降解受阻，诱发心肌细胞功能障碍。研究显示，运动、AMPK激活剂和基因疗法（如GLP-1R激动剂）可恢复溶酶体功能，改善心肌代谢和收缩功能。 大脑研究指出，肥胖诱导的系统性炎症可影响下丘脑和海马体功能，导致神经炎症和神经元死亡。脂毒性脂肪酸可抑制自噬通量，增加p62积累，减少溶酶体酸化，从而加剧神经退行性病变。研究发现，补充ω-3脂肪酸、间歇性禁食或运动可增强自噬和溶酶体功能，改善神经炎症和认知功能。 整体而言，肥胖通过多个机制影响自噬-溶酶体功能，包括脂肪酸诱导的溶酶体膜通透性增加、TFEB表达下调、mTOR信号过度激活、线粒体功能障碍和炎症通路活化。这些机制共同作用，导致细胞代谢紊乱、线粒体损伤和慢性炎症，推动系统性代谢疾病发展。针对自噬和溶酶体功能的治疗策略，如AMPK激活剂、溶酶体酸化恢复纳米颗粒、mTOR抑制剂、GLP-1R激动剂和运动干预等，均显示出在多个器官中恢复细胞稳态和代谢健康的潜力。
本文系统总结了自噬-溶酶体功能障碍在肥胖相关代谢炎症和疾病中的核心作用，强调了其作为治疗靶点的潜力。通过恢复溶酶体酸化和自噬功能，可有效缓解脂毒性、细胞应激和炎症，改善胰岛素抵抗和代谢健康。未来研究应聚焦于多器官自噬调控机制，并探索可临床转化的治疗策略，如运动、营养干预和纳米药物递送，以期为肥胖及相关代谢疾病提供新的干预路径。
