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该研究为免疫治疗耐药的胆道癌患者提供了TIGIT/PD-1双阻断策略的早期临床证据，提示TIGIT抑制可能恢复抗肿瘤免疫活性，对免疫检查点抑制剂耐药机制研究和后续组合疗法设计具有直接指导意义。
文献概述
本文《Domvanalimab plus zimberelimab in unresectable and immunotherapy refractory biliary tract cancers: a phase 2 trial》，发表于《Nature Communications》杂志，系统探讨了在PD-1/L1抑制剂耐药的晚期胆道癌（BTC）患者中，联合使用抗TIGIT抗体domvanalimab与抗PD-1抗体zimberelimab的疗效与安全性。研究通过前瞻性II期试验设计，聚焦于难治性人群，填补了免疫治疗后线策略的空白，并整合了ctDNA动态分析以探索耐药机制。背景知识
胆道癌（BTC）是一种异质性强、预后极差的恶性肿瘤，其发病率在全球范围内持续上升，且多数患者确诊时已属晚期，无法手术切除。尽管一线化疗联合PD-1/L1抑制剂显示出一定生存获益，但总体响应率仍有限，且几乎所有患者最终会进展，形成免疫治疗耐药。这凸显了亟需开发新型免疫组合策略以克服耐药的临床需求。
目前，TIGIT作为继PD-1、CTLA-4之后的新兴免疫检查点，其在T细胞和NK细胞上的高表达与T细胞耗竭及免疫逃逸密切相关。在BTC中，高TIGIT和PVR表达常与不良预后相关，提示TIGIT信号通路是潜在治疗靶点。然而，前期抗TIGIT单药或联合治疗在实体瘤中的临床结果不一，部分III期试验未能达到主要终点，导致其独立贡献尚不明确。此外，缺乏有效生物标志物指导患者筛选，限制了TIGIT靶向治疗的精准应用。本研究的切入点在于：通过在明确PD-1/L1耐药的BTC患者中测试Fc静默型抗TIGIT抗体domvanalimab联合zimberelimab，直接评估双阻断能否克服适应性耐药，并利用ctDNA动态变化作为药效和耐药机制的实时监测工具，从而为后续机制研究和临床转化提供依据。
研究方法与核心实验
研究采用单-arm、多中心II期篮子试验（LIVERTI），纳入29例经组织学确认、不可切除或复发性BTC且对PD-1/L1治疗耐药的患者。所有患者接受domvanalimab（1200mg）与zimberelimab（360mg）每21天一次静脉输注，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。主要终点为研究者评估的确认客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、PFS、安全性及总生存期。关键实验设计在于严格限定入组人群为PD-1/L1耐药者，从而排除既往免疫治疗敏感者的干扰，更清晰地揭示TIGIT阻断的独立作用。
为探索生物标志物，研究前瞻性收集患者基线及第二周期后的血浆样本，进行83基因panel的ctDNA测序分析。通过评估基线突变等位频率（VAF）、肿瘤突变负荷（TMB）与疗效的关系，并追踪治疗过程中ctDNA的动态变化，揭示早期分子响应与影像学结果的关联。此外，对进展后样本进行ctDNA测序，识别获得性耐药相关基因变异，为耐药机制提供线索。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究为TIGIT靶向治疗在胆道癌中的应用提供了关键临床证据，尤其是在免疫治疗耐药背景下仍能诱导持久应答，提示其具有克服适应性耐药的潜力。尽管ORR未达到预设阈值，但其安全性良好且应答持久，支持进一步探索TIGIT为基础的组合策略，如联合化疗、靶向治疗或其它免疫检查点抑制剂。
研究首次系统性应用ctDNA动态监测评估抗TIGIT治疗响应，发现早期ctDNA变化可预测PFS，凸显了液体活检在实时疗效评估中的价值。这一发现推动了从传统影像学评估向分子层面精准监测的转变，为未来临床试验设计提供了新终点。
耐药机制分析揭示RAS、RTK及DDR通路的获得性变异，提示肿瘤可通过激活促生存信号逃避TIGIT阻断。这为开发克服耐药的联合疗法指明方向，例如TIGIT抑制剂联合MEK抑制剂，有望在临床前模型中验证。
结语
本研究确立了TIGIT/PD-1双阻断在PD-1耐药胆道癌中的初步疗效与安全性，为这一难治性人群提供了新的治疗方向。尽管客观缓解率有限，但应答的持久性及良好的耐受性支持其作为后续组合策略的基础。研究通过整合ctDNA动态分析，不仅揭示了早期分子响应与临床结局的强关联，也为个体化治疗决策提供了实时监测工具。更重要的是，耐药机制的探索指向RAS等信号通路的激活，为克服抗TIGIT耐药提供了明确的干预靶点。从实验室到临床，该研究为胆道癌的精准免疫治疗构建了从机制探索、疗效评估到耐药干预的完整链条，有望推动下一代免疫组合疗法的开发，最终改善患者的长期生存。
