小赛推荐：
本研究揭示了CD27激动剂抗体在MEK抑制剂和PD-L1阻断剂的三联治疗中对CD8+ T细胞激活和记忆表型增强的潜力。该组合在皮下胆管癌模型中显示出显著疗效，但在原位模型中揭示了与髓系细胞相关的毒性问题。
文献概述
本文《Tumor site influences efficacy of MEKi and immunotherapy combinations in pre-clinical model of cholangiocarcinoma》，发表于《Hepatology》杂志，回顾并总结了MEK抑制剂（MEKi）与免疫检查点阻断（anti-PD-L1）联合治疗在胆管癌（CCA）中的疗效，并进一步探讨了CD27激动剂抗体（CD27Ag）的增强作用。研究显示，三联疗法在皮下模型中有效提升CD8+ T细胞的抗肿瘤活性，但在原位模型中，疗效受限并伴随严重的免疫毒性。研究还发现原位肿瘤中存在大量CD11b+Gr-1+髓系细胞，提示其在免疫治疗抵抗中的关键作用。背景知识
胆管癌（Cholangiocarcinoma, CCA）是一种侵袭性强、化疗和免疫治疗耐药率高的恶性肿瘤。尽管PD-L1抑制剂联合化疗在晚期胆管癌中展现出一定疗效，如TOPAZ-1和KEYNOTE-966临床试验，但多数患者仍对治疗耐药，中位总生存期仅13个月左右。MEK抑制剂（MEKi）可靶向MAPK信号通路，但其在临床前研究中显示了对T细胞激活的抑制作用。CD27是TNF受体家族共刺激分子，其激动剂抗体（CD27Ag）可增强T细胞的激活、增殖和记忆形成。然而，在原位胆管癌模型中，三联疗法虽提升T细胞浸润，但髓系细胞的积累导致系统性炎症和严重肝损伤，这强调了原位模型在评估免疫治疗策略中的重要性。
研究方法与实验
研究使用皮下和原位胆管癌小鼠模型，分别植入URCCA4.3和FAC细胞系。皮下模型中，小鼠接受CD27Ag、anti-PD-L1和MEKi的三联治疗，评估肿瘤生长和免疫表型变化。原位模型中，进一步分析髓系细胞积累，并在部分实验中使用Gr-1+细胞耗竭策略，评估系统性炎症和肝损伤。体外T细胞激活实验中，利用Pmel-1转基因小鼠，检测CD27Ag是否可逆转MEKi对T细胞激活的抑制。流式细胞术、组织病理学、细胞因子检测等手段用于免疫分析。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究为胆管癌免疫联合治疗提供了新的理论支持，提示CD27Ag在皮下模型中具有增强疗效的潜力，但在原位模型中需考虑髓系细胞的免疫抑制作用。未来研究应聚焦于如何调控髓系细胞功能以避免毒性并提升疗效，同时探索更具生理相关性的动物模型以优化治疗策略。
结语
本研究系统评估了CD27激动剂抗体、MEK抑制剂和PD-L1阻断在胆管癌模型中的疗效，并揭示了肿瘤部位对治疗反应的关键影响。皮下模型中三联疗法显著增强抗肿瘤CD8+ T细胞活性，而在原位模型中，髓系细胞的积累导致治疗诱导的系统性炎症毒性。研究强调，未来免疫治疗策略应综合考虑肿瘤微环境的免疫细胞组成，以避免不良反应并提升疗效。这些发现为胆管癌的个性化免疫治疗提供了新的研究方向，并凸显了原位模型在临床前评估中的重要性。
