Signal Transduction and Targeted Therapy | MAPK14通过转录因子调控促进腹主动脉瘤平滑肌细胞变性

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本研究结合单核多组学测序、染色质免疫共沉淀和实验验证，系统揭示了MAPK14在腹主动脉瘤形成中的关键转录调控机制。研究发现MAPK14缺失可激活MYOCD/SRF/CArG转录程序，抑制RUNX2和MRTFA表达，从而减轻平滑肌细胞变性，为腹主动ance疾病提供新的治疗靶点。

 

文献概述

本文《MAPK14 converges on key transcriptional machinery to promote vascular smooth muscle cell degeneration in abdominal aortic aneurysm》发表于Signal Transduction and Targeted Therapy，回顾并总结了MAPK14在腹主动脉瘤（AAA）中调控平滑肌细胞（VSMC）变性的分子机制。研究通过VSMC特异性敲除小鼠模型，结合单核RNA测序（snRNA-seq）和染色质可及性测序（snATAC-seq）等技术，揭示了MAPK14缺失可增强SRF和MYOCD表达，抑制VSMC去分化和变性，为AAA的靶向治疗提供了机制基础。

背景知识

腹主动脉瘤（AAA）是一种以主动脉壁进行性扩张和结构破坏为特征的严重血管疾病，目前尚无有效的药物干预手段。VSMC变性是AAA形成的核心病理过程，表现为从收缩表型向炎症、纤维化、凋亡等去分化状态的转换。该过程主要受MYOCD/SRF/CArG转录调控网络的抑制调控和RUNX2、MRTFA等促变性转录因子的激活所驱动。然而，上游信号如何整合并协同调控这些转录因子尚不清楚。MAPK14（p38α）作为VSMC中响应机械应力、氧化应激和炎症信号的关键激酶，已被证实与多种血管重塑相关疾病有关。本研究进一步揭示其在AAA形成中通过调控转录因子网络影响VSMC命运，为靶向MAPK14的治疗策略提供了分子基础。

 

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研究方法与实验

研究团队构建了平滑肌细胞特异性Mapk14敲除（KO）小鼠，并与野生型（WT）小鼠在Ang II灌注7天后进行组织采集与分析。采用snRNA-seq和snATAC-seq技术，在单细胞水平解析KO和WT小鼠主动脉组织中VSMC的转录组和表观组变化。同时，通过ChIP-seq和Western blot验证转录因子结合活性，结合功能实验分析VSMC凋亡、增殖和炎症状态。研究进一步评估MRTFA蛋白稳定性与MAPK14缺失的关系，并验证MYOCD/SRF/CArG调控Bcl2的机制。

关键结论与观点

• Mapk14缺失显著抑制Ang II诱导的VSMC变性，表现为收缩型VSMC比例增加，纤维化和炎症相关VSMC减少。
• 敲除小鼠中SRF和MYOCD表达上调，其结合基序（CArG）在收缩型基因启动子区的染色质可及性增强。
• MAPK14缺失导致RUNX2表达下调，并抑制其靶基因如Col1a1、Col3a1等，从而减少纤维化和炎症。
• MYOCD/SRF/CArG转录程序在KO小鼠中被激活，且Bcl2被鉴定为该程序的新靶基因，参与抗凋亡调控。
• MAPK14缺失通过增强泛素-蛋白酶体介导的MRTFA降解，减少其蛋白表达，提示MAPK14-MRTFA信号轴参与VSMC去分化的机制。
• Usp10表达在KO小鼠中下调，其缺失可模拟KO表型，表明MAPK14通过调节USP10影响MRTFA蛋白稳定性。

研究意义与展望

本研究首次系统揭示了MAPK14在AAA中调控转录因子网络的作用机制，为开发针对VSMC变性的靶向治疗提供了新思路。未来可进一步研究MAPK14抑制剂在临床前模型中的疗效，评估其对SRF、RUNX2等下游效应的调控，并探索该通路在其他血管病变中的功能。此外，MAPK14与USP10的相互作用可能为蛋白稳态调控提供新的干预靶点。

 

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结语

本研究通过整合单核转录组和表观组分析，结合ChIP和功能验证，揭示了MAPK14在调控VSMC表型转换和AAA形成中的关键作用。研究发现，MAPK14缺失可激活MYOCD/SRF/CArG转录程序，抑制VSMC去分化，并通过增强Bcl2表达减少细胞凋亡。此外，MAPK14通过调节Usp10表达影响MRTFA蛋白稳定性，为AAA的分子机制研究和靶向治疗提供了新靶点。这些发现不仅深化了对AAA病理发生机制的理解，也为开发基于MAPK14、SRF或RUNX2调控的治疗策略奠定了基础。未来，可进一步探索MAPK14信号通路在不同血管疾病中的功能，并评估其作为治疗靶点的可行性。

 

Xiaoliang Wu, Chunhui Wang, Nestor Ishimwe, Joseph M Miano, and Xiaochun Long. MAPK14 converges on key transcriptional machinery to promote vascular smooth muscle cell degeneration in abdominal aortic aneurysm. Signal Transduction and Targeted Therapy.