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本研究揭示了SPP1通过激活CAFs中CXCL12的表达，促进结直肠癌肝转移并诱导免疫治疗耐药，为靶向SPP1/CXCL12轴的精准治疗提供了新策略。
文献概述
本文《SPP1 Drives Colorectal Cancer Liver Metastasis and Immunotherapy Resistance by Stimulating CXCL12 Production in Cancer-Associated Fibroblasts》，发表于《Cancer Research》杂志，回顾并总结了SPP1在结直肠癌肝转移中的作用及其对免疫治疗耐药的影响。研究团队通过建立高转移性LoVo细胞系，结合空间转录组测序与单细胞分析，发现SPP1在结直肠癌肝转移组织中显著高表达。进一步研究揭示SPP1通过激活β-catenin/HIF1α相关转录，刺激CAFs分泌CXCL12，从而诱导癌细胞上皮-间质转化并抑制CD8+ T细胞浸润。在动物模型中，使用CXCL12受体拮抗剂或抗SPP1抗体可显著恢复T细胞浸润并增强抗PD-1治疗效果。该研究为结直肠癌肝转移的免疫治疗提供了新的生物标志物和潜在治疗靶点。背景知识
结直肠癌（CRC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，约30%-40%的患者最终发生转移，其中肝脏是最常见的转移部位。尽管免疫治疗在多种癌症中展现出显著疗效，但CRC肝转移（CRLM）患者对免疫治疗的反应较差，这主要归因于免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。CAFs作为TME中最丰富的基质细胞类型，可通过分泌多种生长因子、细胞因子和趋化因子影响免疫细胞浸润并促进肿瘤生长。SPP1（Secreted phosphoprotein 1，骨桥蛋白）是一种分泌型磷酸化蛋白，已被证实在多种肿瘤中与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）免疫抑制功能相关。SPP1阳性巨噬细胞与CRC不良预后相关，但其在肝转移及免疫治疗耐药中的具体机制尚不明确。本研究聚焦SPP1在CRLM中的功能及其对免疫治疗耐药的影响，结合动物模型、患者样本与分子机制研究，为CRC精准治疗提供新的靶向线索。
研究方法与实验
研究团队通过体内连续传代建立高转移性LoVo细胞系（LoVo-HM），并结合bulk RNA-seq分析筛选与CRLM相关的基因表达变化。通过空间转录组测序与单细胞分析，发现SPP1在CRLM中显著上调。利用Western blot、ELISA及免疫组化检测SPP1蛋白在患者组织中的表达。研究进一步构建SPP1过表达与敲低细胞系，分析其对细胞迁移、侵袭及上皮-间质转化的影响。通过TUNEL、EdU、Transwell及划痕实验评估SPP1对CAFs功能的调节作用。在动物模型中，使用SPP1过表达或siRNA干预，结合抗PD-1治疗与CXCL12拮抗剂，评估肿瘤微环境变化及治疗效果。此外，通过患者来源的类器官（PDOs）与PDX模型验证SPP1/CXCL12轴在肿瘤浸润与免疫细胞排斥中的作用。关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次揭示SPP1在结直肠癌肝转移与免疫治疗耐药中的双重作用，为开发靶向SPP1/CXCL12的治疗策略提供了实验依据。未来可进一步探索SPP1/CXCL12轴在其他肿瘤转移中的作用，并评估其作为免疫治疗生物标志物的潜力。结合基因编辑动物模型与类器官平台，可深入解析SPP1介导的TME重塑机制，并开发新型抗SPP1或CXCL12治疗性抗体。
结语
本研究通过多组学与功能验证，揭示SPP1通过激活CAFs中CXCL12的分泌，促进结直肠癌肝转移并抑制CD8+ T细胞浸润，导致免疫治疗耐药。研究团队在小鼠模型中验证了靶向SPP1或CXCL12可显著增强抗PD-1疗效，提示SPP1/CXCL12轴可作为结直肠癌肝转移的潜在治疗靶点。这一发现为CRC患者个体化免疫治疗提供了新的分子线索，也强调了CAFs在免疫逃避中的关键作用。未来可结合患者类器官与人源化免疫系统小鼠模型，进一步验证该信号轴在不同转移部位的保守性，并开发基于SPP1抑制的新型免疫治疗方案。
