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本研究首次揭示非肌α-肌动蛋白4（ACTN4）在心脏Z盘中的作用，发现其在调控心肌细胞骨架重组、心肌收缩力及心脏重塑中具有关键功能。ACTN4的异常表达与心力衰竭风险相关，为心脏疾病研究提供新的分子靶点。
文献概述
本文《Nonmuscle α-Actinin-4 Couples Sarcomere Function to Cardiac Remodeling》，发表于《Circulation Research》杂志，回顾并总结了ACTN4在心肌细胞中的表达及其对心脏结构与功能的影响。研究通过iPSC来源的心肌细胞、斑马鱼胚胎模型及小鼠模型，系统分析ACTN4在心脏重塑过程中的作用，并结合基因表达、结构建模及功能验证，揭示其在心脏收缩和重塑中的关键调节作用。背景知识
心脏重塑是心脏对长期压力或疾病状态的结构与功能适应性反应，其机制涉及心肌细胞骨架重组、收缩力调节及细胞肥大。ACTN4属于α-肌动蛋白家族，通常在非肌细胞中高表达，但其在心脏中的功能尚不明确。传统观点认为，Z盘主要由肌肉特异性ACTN2调控，而非ACTN4。然而，该研究挑战这一范式，发现ACTN4可与ACTN2形成异二聚体，共同参与Z盘结构稳定性。研究进一步探讨了ACTN4在心肌细胞收缩功能中的作用，并评估其与心脏疾病（如HFpEF）的遗传关联。这些发现为心脏重塑的分子机制提供了新的视角，并提示ACTN4可能作为潜在治疗靶点或生物标志物。
研究方法与实验
研究团队通过比较心肌细胞中非肌与肌特异性细胞骨架蛋白的表达水平，确认ACTN4在人心肌细胞中表达量接近或超过MYH6。利用免疫共沉淀和结构建模分析ACTN4与ACTN2的相互作用，同时使用siRNA敲低、过表达及药物干预手段调控ACTN4功能，并在iPSC来源的心肌细胞中评估其对肌节组装、收缩力及细胞肥大的影响。在斑马鱼胚胎中，通过morpholino或CRISPR/Cas9技术敲除ACTN4，观察心脏收缩功能及心房扩大的表型，并结合药物调节收缩力，验证ACTN4对心脏重塑的因果关系。小鼠模型中，研究左心室压力超负荷下ACTN4的表达变化。此外，利用BioVU生物库分析ACTN4基因多态性与HFpEF风险的关联，并通过meta分析评估ACTN4在心肌病中的表达模式。关键结论与观点
研究意义与展望
ACTN4作为非肌α-肌动蛋白，被发现具有调控心脏Z盘结构与收缩力的新功能，其表达变化与心脏重塑相关，可能作为心衰相关疾病的生物标志物或治疗靶点。未来研究可进一步探索ACTN4在心脏重塑中的分子机制，并评估其在人类心脏疾病中的遗传变异与临床表型的关联。
结语
本研究揭示了非肌α-肌动蛋白ACTN4在心脏Z盘中的功能，并系统评估其在心肌细胞收缩调控及心脏重塑中的作用。ACTN4的表达水平变化与心脏收缩力增强、肌节稳定及细胞肥大相关，并在小鼠和人类疾病模型中发现其与心脏重塑相关。这些结果为心脏疾病中ACTN4的功能研究提供了新的分子机制，也为HFpEF及心肌病的治疗靶点开发提供了理论基础。研究还提示，ACTN4的遗传变异可能影响心脏功能，未来可深入研究其在心脏重塑中的调控网络及其在临床中的转化潜力。
