Circulation | Doxorubicin诱导心肌病的CD47靶点鉴定及单核RNA测序分析

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本研究通过单核RNA测序首次揭示DoxCM患者心脏组织中CD47的高表达及纤维化相关细胞通讯，为临床干预提供新靶点。

 

文献概述

本文《Human single nucleus RNA sequencing identifies CD47 as a therapeutic target for doxorubicin-induced cardiomyopathy》，发表于《Circulation》杂志，回顾并总结了DoxCM患者与非缺血性心肌病（NICM）及非心衰供体心脏组织的转录组差异，发现CD47分子在DoxCM中显著升高，并在小鼠模型中验证其在心脏纤维化和功能障碍中的作用。

背景知识

Doxorubicin（阿霉素）是一种广泛使用的化疗药物，但其心脏毒性限制了临床应用。DoxCM定义为左室射血分数（LVEF）下降≥10%，并伴随左室质量减少，患者长期预后差。尽管已有大量动物模型研究，DoxCM的分子机制尚不完全清楚。近年来，CD47作为“别吃我”信号分子，被发现在肿瘤细胞中高表达，可抑制巨噬细胞吞噬作用。研究团队提出CD47在DoxCM中同样发挥抗吞噬作用，通过影响心脏驻留巨噬细胞的功能，导致纤维化和心肌萎缩。本研究首次在人类DoxCM心脏组织中系统分析CD47表达及其与纤维化细胞的通讯，为靶向治疗提供依据。

 

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研究方法与实验

研究团队利用单核RNA测序（snRNA-seq）分析来自非心衰供体、DoxCM及NICM患者的左室心肌组织，鉴定转录组变化。随后进行免疫组化、流式细胞术、抗体中和及细胞耗竭实验，验证CD47在小鼠模型中的作用。

关键结论与观点

• snRNA-seq显示DoxCM患者心肌组织中POSTN+活化成纤维细胞增加，吞噬相关基因下调，CD47表达显著升高。
• 免疫组化和小鼠模型中均发现CD47和成纤维细胞在DoxCM中的共表达，且CD47中和抗体可预防或治疗Dox诱导的心功能下降及纤维化。
• 驻留巨噬细胞的耗竭阻断了CD47中和抗体的心脏保护作用，表明巨噬细胞在DoxCM中通过促进成纤维细胞清除发挥关键作用。
• CD47在Dox处理的小鼠及人源iPSC成纤维细胞中均上调，且其表达可被IL-1β中和抗体部分阻断，提示Dox通过IL-1β-CD47通路诱导心肌损伤。
• CD47中和抗体在小鼠模型中有效恢复吞噬作用、IGF-1表达，减少纤维化并改善心功能，提示其作为DoxCM的潜在治疗靶点。

研究意义与展望

本研究首次在人类DoxCM心脏组织中鉴定CD47作为关键分子，揭示其在心脏纤维化和功能障碍中的作用机制。未来可进一步探索CD47靶向治疗在癌症患者中的心脏保护效果，以及其在其他化疗药物诱导心肌病中的应用潜力。

 

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结语

本研究通过snRNA-seq技术，系统性分析DoxCM患者心肌组织的转录组特征，发现CD47高表达及活化成纤维细胞积累。结合小鼠模型与细胞实验，研究团队证明CD47抗体可有效缓解Dox诱导的心脏功能障碍与纤维化，且该保护作用依赖于驻留巨噬细胞的完整性。这些结果不仅为DoxCM的分子机制提供了新的见解，也为开发靶向CD47的治疗策略奠定基础，为癌症治疗相关心脏毒性管理提供新方向。

 

Zhen Guo, Anahita Ataran, Pan Ma, Kory J Lavine, and Ali Javaheri. Human single nucleus RNA sequencing identifies CD47 as a therapeutic target for doxorubicin-induced cardiomyopathy. Circulation.