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该综述全面总结了CD28在T细胞信号传导、代谢调控、mRNA加工和表观遗传调控中的关键作用，并介绍了其在癌症免疫治疗中的最新进展，包括CD28激动剂、双特异性抗体和多特异性抗体的应用。
文献概述
本文《CD28 co-stimulation: novel insights and applications in cancer immunotherapy》，发表于《Nature Reviews Immunology》杂志，回顾并总结了CD28在T细胞共刺激中的核心作用及其在癌症免疫治疗中的应用进展。该研究探讨了CD28的分子机制、调控网络及其在免疫疗法中的临床潜力，强调其在改善T细胞功能和克服肿瘤微环境免疫逃逸中的作用。
背景知识
CD28是T细胞激活过程中的关键共刺激受体，最早于1970年代末通过杂交瘤技术发现。其配体CD80和CD86主要表达于抗原呈递细胞（APCs），如树突状细胞和活化B细胞。CD28的激活可增强T细胞的增殖、存活、细胞因子分泌和代谢重编程，是免疫检查点阻断、过继细胞治疗和双特异性抗体疗法成功的关键机制。然而，2006年TGN1412临床试验曾因细胞因子释放综合征（CRS）导致严重副作用，使CD28靶向治疗一度受阻。近年来，随着抗体工程和细胞治疗技术的发展，CD28激动剂重新成为癌症免疫治疗中的研究热点。CD28信号在T细胞代谢、表观遗传调控、RNA剪接和翻译后修饰中均发挥重要作用，其调控机制与E3泛素连接酶（如CBL-B、FBW7）及microRNA（如miR-17~92、miR-155）相关。研究还表明，CD28的表达水平与T细胞耗竭密切相关，其信号强度影响CAR-T和TIL细胞疗法的持久性和抗肿瘤活性。因此，CD28已成为多种新型免疫治疗策略的靶点，包括双特异性抗体、多特异性抗体、嵌合共刺激受体和开关受体等。
研究方法与实验
该综述总结了CD28的结构功能关系、顺式信号传导、与泛素连接酶的相互作用、代谢调控、mRNA加工、microRNA调控及表观遗传调控机制。研究团队通过结构生物学、生物化学和功能验证手段分析CD28信号转导的分子基础，并通过基因组学、蛋白组学和代谢组学等方法探讨其在T细胞功能中的多层次调控。此外，作者还讨论了CD28在肿瘤微环境中的作用，包括其在T细胞耗竭和抗肿瘤反应中的功能维持机制。
关键结论与观点
研究意义与展望
CD28作为T细胞激活的关键共刺激分子，其分子机制的深入解析有助于开发更有效的癌症免疫治疗策略。未来，结合CD28激动剂与CAR-T、T细胞重定向疗法或免疫检查点抑制剂的组合策略，可能成为增强抗肿瘤免疫应答的重要方向。此外，调控CD28信号强度或稳定性，可能为T细胞疗法提供更持久的免疫记忆和效应功能。
结语
CD28在T细胞共刺激和免疫疗法中具有不可替代的作用，其信号传导机制影响T细胞代谢、功能持久性和抗肿瘤活性。尽管早期CD28激动剂曾因细胞因子风暴而受限，但近年来的抗体工程和细胞治疗技术进步已使其重新成为癌症免疫治疗的重要靶点。通过调控CD28信号，可以增强T细胞的代谢适应性、维持其干细胞样表型，并提升免疫疗法的整体疗效。此外，CD28激动剂与PD1抑制剂、CAR-T细胞疗法或双特异性抗体的联合应用，可能为实体瘤治疗提供新的突破口。赛业生物提供相关基因编辑小鼠模型、CAR-T细胞制备、肿瘤药效评价等服务，为CD28相关研究提供有力支持。
