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本文通过CLEAR临床试验，系统评估了Lenvatinib联合Pembrolizumab与Sunitinib在晚期肾细胞癌中的疗效，并分析了多种生物标志物对治疗效果的预测作用。研究发现，无论PD-L1表达水平、RCC驱动基因突变状态或分子亚型，Lenvatinib联合Pembrolizumab均显示出更优的客观缓解率和无进展生存期，为晚期肾细胞癌的个体化治疗提供重要参考。
文献概述
本文《Biomarker analyses from the phase 3 randomized CLEAR trial: Lenvatinib plus pembrolizumab versus sunitinib in advanced renal cell carcinoma》，发表于《Annals of Oncology》杂志，回顾并总结了CLEAR III期临床试验中Lenvatinib联合Pembrolizumab与Sunitinib在一线治疗晚期肾细胞癌（aRCC）的生物标志物分析结果。研究基于PD-L1表达水平、RCC驱动基因突变、基因表达特征和分子亚型等多个维度，评估两种治疗方案的疗效差异，并探讨其潜在的生物标志物关联性。
背景知识
晚期肾细胞癌（aRCC）是一种具有高度异质性的肿瘤，其治疗策略近年来已从单一靶向治疗扩展到免疫联合靶向治疗。尽管PD-L1抑制剂和VEGF通路抑制剂在临床应用中取得了一定疗效，但其疗效预测标志物仍存在较大争议。已有研究表明，不同分子亚型、基因表达特征（如T细胞炎症、血管生成、增殖等）可能影响治疗反应，但不同试验间的定义和结果存在差异。因此，探索CLEAR试验中Lenvatinib和Pembrolizumab联合治疗的生物标志物，有助于理解其在不同亚型中的疗效机制，并为临床决策提供依据。
研究方法与实验
研究纳入了CLEAR III期试验中的患者样本，对PD-L1表达（通过IHC测定的Combined Positive Score, CPS）、RCC驱动基因突变（VHL、PBRM1、SETD2、BAP1、KDM5C）、基因表达特征（T-cell inflamed GEP、增殖、MYC、血管生成等）及分子亚型（angiogenesis、immune/proliferative、proliferative、unclassified等）进行分析。所有分析均基于基线KPS评分进行调整，并采用Cox回归模型和Harrell’s C-index评估无进展生存期（PFS）和最佳总体缓解率（BOR）。研究特别关注了PD-L1 CPS与基因表达特征之间的关联性，以及不同治疗组在分子亚型中的疗效差异。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究为晚期肾细胞癌的个体化治疗提供了重要生物标志物参考，表明Lenvatinib联合Pembrolizumab在不同亚型中均优于Sunitinib，无论PD-L1表达、驱动基因突变或分子特征如何。未来研究可进一步探索其他潜在生物标志物（如TMB、HLA-DOA等）以优化治疗选择。
结语
本文系统分析了CLEAR III期试验中Lenvatinib联合Pembrolizumab与Sunitinib在晚期肾细胞癌中的疗效，并评估了多种生物标志物对其疗效的影响。研究发现，无论PD-L1表达水平、驱动基因突变状态或基因表达特征如何，Lenvatinib联合Pembrolizumab均显示出优于Sunitinib的疗效。这为临床提供了一线治疗选择的重要参考，也提示在aRCC中，PD-L1表达和分子亚型可能不足以作为疗效预测的单一标志物。未来仍需更多研究以探索更精准的生物标志物，以进一步优化个体化治疗策略。
