Nature | 肿瘤新辅助免疫治疗在错配修复完整结肠癌中的应用

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本研究揭示了新辅助免疫治疗在错配修复完整结肠癌中的潜在疗效，提供了多个可能的生物标志物，如TP53突变、Ki-67表达和染色体基因组不稳定性，为该疾病患者精准治疗提供了理论依据。

 

文献概述
本文《肿瘤新辅助免疫治疗在错配修复完整结肠癌中的应用》发表于《Nature》杂志，回顾并总结了新辅助免疫治疗在错配修复完整结肠癌中的临床疗效和生物标志物研究，强调了其在早期疾病中的应用前景。文章通过临床和分子分析，揭示了部分患者对免疫治疗产生响应的可能机制，为后续研究提供了方向。

背景知识
错配修复完整（pMMR）结肠癌占非转移性结肠癌的85%，通常对免疫检查点阻断治疗（ICB）反应较差。然而，新辅助治疗在局部晚期疾病中显示出一定疗效，尤其是在DNA错配修复缺陷（dMMR）亚型中，这可能与更高的肿瘤突变负荷（TMB）和更强的免疫浸润相关。尽管如此，pMMR肿瘤的低突变负荷使其对ICB响应率较低，因此亟需探索新的治疗策略。研究表明，COX-2通路可能通过抑制抗肿瘤免疫反应影响治疗效果，因此联合COX-2抑制剂（如塞来昔布）可能增强ICB疗效。本研究基于II期NICHE试验数据，探讨新辅助ICB在pMMR结肠癌中的应用及其生物标志物，为未来精准免疫治疗提供理论支持。

 

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研究方法与实验
研究纳入了33名早期pMMR结肠癌患者，其中17名接受新辅助纳武单抗联合伊匹单抗治疗，16名则联合塞来昔布。治疗周期为4周，随后进行手术。主要终点为病理反应率和ctDNA清除情况。此外，通过全外显子测序、基因表达分析和成像质细胞流式分析（IMC）探索免疫微环境和基因组特征。

关键结论与观点

• 31例患者中，26%（8例）对新辅助免疫治疗产生病理反应，其中6例达到主要病理反应（MPR），3例为病理完全缓解（pCR）。
• ctDNA在26例患者中呈阳性，5/6响应者在术前ctDNA清除，而非响应者中19/20仍呈阳性，表明术前ctDNA清除可作为疗效预测指标。
• 响应者中染色体基因组不稳定性评分显著高于非响应者，且TP53突变在响应者中更常见（88% vs 57%）。
• TP53突变且KRASG12野生型患者响应率更高（46%），提示该基因型可能作为潜在生物标志物。
• 响应者中Ki-67+CD8+ T细胞比例显著升高，表明T细胞增殖与治疗反应相关。
• 尽管塞来昔布理论上可增强ICB疗效，但联合治疗组与单一ICB组的反应率无显著差异，提示其在该方案中可能无明显增效作用。

研究意义与展望
本研究首次系统性地在pMMR结肠癌中评估新辅助ICB的疗效，并识别多个潜在生物标志物，为个体化治疗选择提供依据。未来研究可进一步探索TP53突变与Ki-67表达的临床意义，并优化新辅助免疫治疗联合方案以提高反应率。此外，ctDNA动态监测可能用于早期疗效评估，减少不必要的手术和化疗，推动精准医疗发展。

 

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结语
本研究首次在pMMR结肠癌中系统性评估新辅助免疫治疗的疗效，发现部分患者可产生显著病理反应，且ctDNA清除率与疗效高度相关。TP53突变、Ki-67表达和基因组不稳定性可能作为潜在生物标志物，有助于筛选对ICB响应的患者。尽管塞来昔布未显著提升疗效，但研究揭示了pMMR肿瘤对ICB响应的分子机制，为后续精准免疫治疗策略奠定基础。

 

Pedro B Tan, Yara L Verschoor, José G van den Berg, Lodewyk F A Wessels, and Myriam Chalabi. Neoadjuvant immunotherapy in mismatch-repair-proficient colon cancers. Nature.