Gut | 靶向Treg–CAFs互作克服脂肪肝病相关肝癌免疫治疗耐药

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该研究结合单细胞转录组、空间转录组及质谱流式细胞术，系统揭示脂肪肝病相关肝细胞癌（SLD-HCC）中免疫代谢重编程及Treg与癌相关成纤维细胞（CAFs）互作导致免疫抑制的关键机制。通过阻断TNFRSF14信号，可有效增强抗PD-1治疗效果，为该类患者提供新的治疗策略。

 

文献概述
本文《Targeting Treg–fibroblast interaction to enhance immunotherapy in steatotic liver disease-related hepatocellular carcinoma》，发表于《Gut》杂志，回顾并总结了脂肪肝病相关肝细胞癌（SLD-HCC）中的免疫微环境特征及其对免疫治疗耐抗性的机制。文章通过多组学方法揭示了Treg和CAFs的互作在肿瘤免疫排斥和免疫抑制中的作用，提出TNFSF14-TNFRSF14信号为潜在治疗靶点，为开发新型组合免疫治疗方案提供理论依据。

背景知识
脂肪肝病相关肝细胞癌（SLD-HCC）是近年来发病率迅速上升的肝癌亚型，其特征性免疫排斥微环境导致免疫检查point抑制剂疗效不佳。研究通过scRNA-seq、CyTOF及空间转录组技术，揭示SLD-HCC中Treg和CAFs互作机制，并在小鼠模型中验证靶向TNFRSF14的治疗效果。该研究为理解免疫治疗耐药机制及开发新型干预手段提供关键线索。

 

建立基因敲除与人源化小鼠模型，用于免疫治疗靶点研究，支持从模型构建到机制验证的全流程服务。

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研究方法与实验
研究团队采用单细胞RNA测序、质谱流式细胞术（CyTOF）、空间转录组（Visium和CosMx技术）及多重免疫荧光技术，系统分析22例SLD-HCC与31例非SLD-HCC的肿瘤微环境。进一步在高脂饮食诱导的小鼠HCC模型中评估TNFRSF14阻断对肿瘤微环境及抗PD-1治疗效果的影响。

关键结论与观点

• SLD-HCC中Treg和癌相关成纤维细胞（CAFs）表现出显著的脂质代谢重编程，增强其在脂肪微环境中的生存优势。
• CyTOF分析显示SLD-HCC具有“冷”肿瘤微环境，CD8+ T细胞减少，Treg和免疫抑制性CD4+ T细胞富集。
• 空间转录组分析揭示Treg–CAFs聚集体主要定位于肿瘤边缘，提示其在免疫排斥中发挥作用。
• 阻断TNFRSF14可显著降低Treg浸润，增强CD8+和记忆CD4+ T细胞活性，提高抗PD-1治疗效果。
• 研究发现TNFSF14–TNFRSF14轴是SLD-HCC免疫治疗耐药的关键驱动因素，靶向该信号轴可有效克服耐药。

研究意义与展望
该研究首次系统解析SLD-HCC中的免疫抑制性微环境及其与代谢适应性的关联，为靶向Treg–CAFs互作的治疗策略提供临床前证据。未来可探索该信号轴抑制剂与免疫检查point联合治疗在临床中的应用，为SLD-HCC患者提供精准免疫治疗方案。

 

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结语
本研究揭示脂肪肝病相关肝癌中存在独特的免疫代谢适应性及Treg–CAFs互作介导的免疫抑制机制。靶向TNFSF14–TNFRSF14信号可有效增强抗肿瘤免疫，克服免疫治疗耐药。这些发现为开发SLD-HCC特异性免疫组合治疗提供理论基础，推动精准肿瘤免疫治疗的发展。

 

Aldo Prawira, Hang Xu, Yu Mei, Jinmiao Chen, and Valerie Chew. Targeting Treg–fibroblast interaction to enhance immunotherapy in steatotic liver disease-related hepatocellular carcinoma. Gut.