Science translational medicine | 血液系统Y染色体缺失激活免疫检查点并促进衰老细胞积累及肾病

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文献概述
本文《Hematopoietic loss of Y chromosome activates immune checkpoints and contributes to impaired senescent cell clearance and renal disease》发表于《Science translational medicine》杂志，回顾并总结了Y染色体缺失（LOY）在男性衰老相关肾病中的作用机制，以及其对免疫检查点和衰老细胞清除能力的影响。文章还评估了LOY在衰老小鼠模型中的肾损伤和细胞衰老表型，并探讨了靶向免疫检查点抑制剂（ICIs）和衰老细胞清除剂（如ABT-263）在肾病中的治疗潜力。

背景知识
Y染色体缺失（LOY）是男性中最常见的体细胞突变之一，通常在衰老过程中逐渐积累，与多种衰老相关疾病（如心血管疾病、癌症、肾病）及死亡风险增加有关。细胞衰老是细胞周期永久停滞的状态，伴随SASP（衰老相关分泌表型）的出现，促进组织炎症和纤维化，与器官功能下降密切相关。肾病作为衰老相关疾病，其进展与衰老细胞的积累和免疫清除机制的失效有关。然而，LOY是否通过影响免疫细胞功能进而促进衰老细胞积累尚未完全阐明。本研究通过大规模人群队列分析、单细胞转录组测序和小鼠模型，首次揭示了LOY通过上调免疫抑制受体（如PD-1、SIRPα）导致衰老细胞清除障碍，从而促进肾病进展。研究还进一步评估了靶向免疫检查点的治疗潜力，为肾病和衰老相关疾病提供了新的干预策略。

研究方法与实验
研究人员首先分析了UK Biobank中超过21万名男性血液样本的LOY状态，并结合临床数据评估肾病发生风险。随后，利用单细胞RNA测序分析了健康与肾病男性肾脏组织中的LOY分布及其与衰老细胞的关联。在小鼠模型中，通过基因编辑手段构建LOY骨髓细胞，并移植至受体小鼠，评估其在自然衰老和急性肾损伤模型中的肾功能和细胞衰老表型。此外，研究还测试了衰老清除药物ABT-263和PD-1/SIRPα免疫检查点抑制剂（ICIs）对LOY小鼠肾病的改善作用。

关键结论与观点

• 在UK Biobank队列中，血液中LOY比例超过35%的男性具有更高的肾病发生风险，尤其是3期以上慢性肾病和急性肾损伤。
• 单细胞测序分析显示，肾病患者的免疫细胞LOY比例显著升高，且LOY与肾脏上皮细胞、基质细胞和内皮细胞的衰老相关基因（SenMayo评分）呈正相关。
• LOY小鼠在衰老模型中表现出更高的血尿素氮和肌酐水平，肾组织中SA-β-gal、p16、p21等衰老标志物表达上调，同时EMT和纤维化基因表达增加。
• 在急性肾损伤模型中，LOY小鼠的肾功能损伤和纤维化程度显著高于对照小鼠。
• LOY小鼠的衰老细胞清除能力下降，其巨噬细胞对衰老RPTEC的吞噬作用受损，而通过Src抑制剂NSC-87877可部分恢复吞噬能力。
• 衰老细胞清除剂ABT-263可改善LOY小鼠的肾功能，减少衰老细胞积累和纤维化。
• 靶向PD-1和SIRPα的ICIs可有效减少LOY小鼠的肾损伤和衰老细胞负荷，而单独使用效果不佳。

结语
本研究系统性地分析了LOY在男性衰老相关肾病中的作用机制，发现LOY通过激活免疫检查点（如PD-1和SIRPα）导致衰老细胞清除障碍，进而促进肾功能下降和纤维化。LOY的积累不仅与肾病相关，还与其他组织的细胞衰老相关，提示其在全身衰老过程中具有广泛影响。通过衰老细胞清除药物和免疫检查点抑制剂的干预，可有效缓解LOY相关的肾损伤，为肾病及其他衰老相关疾病提供了新的治疗策略。该研究为LOY在衰老和疾病中的角色提供了分子解释，并为未来的临床干预研究提供了理论基础。

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