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该研究设计并合成了一系列新型4-羟基查尔酮衍生的乙酰胺化合物，评估其抗利什曼活性、细胞毒性、与两性霉素B的潜在协同作用，并通过计算机模拟分析预测作用机制。其中化合物4b表现出最佳的抗利什曼活性和选择性，且与两性霉素B协同使用时有效降低药物剂量，具有良好的药代动力学和安全性预测。
文献概述
本文《Novel Chalcone Derivatives as Anti-Leishmania infantum Agents with Potential Synergistic Activity and In Silico Insights》，发表于《Antibiotics》杂志，回顾并总结了针对内脏利什曼病（VL）的新型治疗策略研究。文章重点探讨了查尔酮乙酰胺类化合物的抗利什曼活性及其与两性霉素B（AmB）的协同作用。此外，通过计算机模拟分析，作者预测这些化合物可能通过抑制寄生虫关键酶发挥疗效。
背景知识
内脏利什曼病（VL）是由利什曼原虫引起的高致死率的热带疾病，主要通过沙蝇传播。当前治疗药物如两性霉素B、葡萄糖酸锑钠等存在高毒性、高成本和耐药性问题。查尔酮类化合物因其结构简单、合成容易和广泛的生物活性，被视为潜在的抗利什曼药物候选。化学修饰查尔酮骨架，如引入乙酰胺基团，可能优化其药理学特性。此外，协同用药策略（如与AmB联用）也正在成为提高疗效和降低毒性的重要手段。分子对接和药代动力学（ADMET）预测进一步帮助揭示化合物可能的作用机制，为药物开发提供理论支持。
研究方法与实验
本研究通过Claisen-Schmidt缩合反应合成4-羟基查尔酮，随后通过烷基化反应生成查尔酮-乙酰胺（3a–c和4a–c），并通过IR、NMR和HRMS技术进行结构表征。抗利什曼活性在L. infantum前鞭毛体和无鞭毛体上进行体外评估，细胞毒性则在人红细胞和PBMC中测定。协同作用通过组合指数分析评估，分子对接研究针对寄生虫关键酶（DUB16和TXNPx），ADMET预测工具分析药代动力学和安全性。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究为开发新型抗利什曼药物提供了结构-活性关系的实验支持，并揭示了查尔酮衍生物的多靶点作用机制。化合物4b在体外表现出高选择性和协同作用，表明其在降低现有药物毒性的同时提升疗效的可能性。未来研究可进一步验证其体内活性及作用机制，并推动其临床前开发。此外，该类化合物在结构优化、药代动力学改善方面具有广阔开发空间，可能成为治疗其他寄生虫病的候选药物。
结语
本研究成功合成并评估了一系列查尔酮-乙酰胺类化合物，其中环己基取代的4b展现出最强的抗利什曼活性和最低的细胞毒性。4b与AmB的协同作用进一步表明其在减少药物剂量和提高治疗指数方面的潜力。计算机模拟分析支持其通过靶向寄生虫关键酶（DUB16和TXNPx）的作用机制。这些结果为开发更安全、更有效的抗利什曼药物提供了坚实的基础，并为新型乙酰胺查尔酮类药物的优化提供了方向。
