Antibiotics | Are Putative Beta-Lactamases Posing a Potential Future Threat?

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文献概述
本文《Are Putative Beta-Lactamases Posing a Potential Future Threat?》发表于《Antibiotics》杂志，回顾并总结了候选β-内酰胺酶的分布、催化基序的保守性及其基因组移动性背景。研究进一步分析了129个候选基因，这些基因在102个细菌属中跨越13个系统发育类群，涵盖环境、动物和人类来源。文章强调了这些酶在抗菌素耐药性传播中的潜在作用，并提出了一个基于基序完整性和基因组移动性背景的早期预警框架。

背景知识
抗菌素耐药性是全球公共卫生日益严重的威胁，其中β-内酰胺酶在β-内酰胺类抗生素耐药性中发挥核心作用。研究中提到的候选β-内酰胺酶基于其与已知酶的70%-98.5%氨基酸序列同一性，表明它们可能具有催化活性。此外，这些酶的基因组环境分析显示，其中一些与移动遗传元件（如插入序列、整合酶、转座酶）相邻，提示其水平基因转移的潜力。尽管研究未直接验证酶的生化功能，但其保守催化基序和基因组环境为后续实验研究提供了重要线索，尤其在环境和临床环境中耐药基因的传播方面，该研究强调了全球监测和跨学科合作的重要性。

研究方法与实验
本研究对129个候选β-内酰胺酶进行了深入分析，这些酶的氨基酸序列与已知β-内酰胺酶的相似度在70%-98.5%之间。研究采用基序中心评估法分析各类β-内酰胺酶的催化残基，同时结合邻近开放阅读框的基因组移动性指数（IPM）评估基因组背景。此外，通过系统发育分析，研究者评估了候选酶与已知家族的聚类情况。AI辅助预测用于探索候选酶的底物倾向性，并与已知酶（如CTX-M-15、VIM-1、ACC-1、OXA-1）进行比较。信号肽预测（SignalP 6.0）和PlasmidFinder 2.1分析也被用于评估候选酶的分泌信号和质粒来源。

关键结论与观点

• 129个候选β-内酰胺酶涵盖所有Ambler类别（A-D），其中70%-98.5%的氨基酸序列与已知酶相似。
• 46个候选酶为A类，26个为B类，12个为C类，45个为D类。其中，12个候选酶（9.3%）附近检测到移动遗传元件（如插入序列、转座酶），提示其具有水平基因转移潜力。
• 研究发现，一些候选酶（如Chryseobacterium spp.和Elizabethkingia anophelis中的OXA-209类似物）在不同属和地理环境中均存在，表明其可能已扩散至多个宿主。
• 基序分析显示，尽管部分酶的序列存在变异，但关键催化残基（如丝氨酸、天冬氨酸、甘氨酸）高度保守，支持其潜在催化活性。
• AI辅助预测提供了候选酶底物倾向的初步探索性数据，但未进行生化验证。研究者强调，这些预测应被视为假设生成工具，而非功能证据。
• 信号肽预测显示，82个候选酶（63.6%）具有高置信度的分泌信号，而High-IPM位点中仅有44.4%的酶具有信号肽，提示这些酶可能具有不同的定位或功能。

结语
本研究系统分析了129个候选β-内酰胺酶，这些酶具有70%-98.5%的氨基酸序列相似性，广泛分布于环境、动物和人类样本中。通过基序完整性、系统发育分析和基因组移动性背景，研究者识别出部分酶具有较高的传播潜力，尤其是与移动遗传元件相邻的候选酶。研究提出了一种可重复且无偏倚的早期预警框架，用于优先筛选具有耐药性传播潜力的候选基因。该框架可作为现有监测系统（如GLASS和EARS-Net）的补充，支持跨物种和跨环境耐药性基因的监测。尽管研究未直接验证这些酶的生化功能，但其保守催化基序和基因组背景提示了其潜在临床相关性。未来工作应聚焦于这些候选酶的实验验证，以确认其在抗菌素耐药性中的作用，并评估其对治疗失败的潜在影响。

纳米抗体人源化 (Llamanade)

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纳米抗体（Nbs）最近作为一种有前景的抗体片段，逐渐在生物医学和治疗应用中受到关注。尽管它们具备显著的物理化学特性，但由于 Nbs 来源于骆驼类动物，可能需要进行“人源化”处理，以增强其在临床试验中的应用潜力。Llamanade的作者们系统地分析了基于下一代测序（NGS）数据库和高分辨率结构的 Nbs 的序列和结构特性。他们的研究揭示了 Nbs 的框架多样性，并强调了它们与人类免疫球蛋白 G（IgG）抗体之间的关键差异。此外，他们还识别出了一些保守残基，这些残基可能有助于提高 Nbs 的溶解度、结构稳定性和抗原结合能力，为 Nbs 的人源化提供了重要的参考。