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本研究通过红细胞膜伪装与iRGD肽修饰的工程乳酸菌系统，显著提升肿瘤靶向性与渗透能力，有效将冷肿瘤转化为热肿瘤，增强PD-1阻断治疗的抗肿瘤效果。该策略不仅改善了肿瘤微环境，还建立了系统性肿瘤特异性免疫记忆，为治疗耐药性实体瘤提供了新思路。
文献概述
本文《Intravenous iRGD-Guided, RBC-Membrane Camouflaged Lactococcus Lactis Remodels Cold NSCLC and Enhances PD-1 Blockade》发表于《Advanced Science》杂志，回顾并总结了非小细胞肺癌（NSCLC）中PD-1/PD-L1阻断治疗耐药的机制，并提出了一种基于生物仿生递送系统的活体治疗平台，以克服免疫原性低和T细胞浸润不足的挑战。
背景知识
PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂已显著改善部分NSCLC患者的预后，但多数患者仍对治疗无反应，主要由于肿瘤免疫原性不足、抗原呈递障碍以及效应T细胞浸润受限。活菌疫苗具有天然趋化性与病原相关分子模式（PAMPs），可作为原位疫苗激活抗肿瘤免疫。本研究在原有FOLactis平台基础上，结合红细胞膜伪装与iRGD肽修饰，增强其系统性递送能力，解决局部注射的局限性，提高肿瘤深部渗透与免疫激活能力。该方法在正位肺癌模型中验证其抗肿瘤活性，并通过多重免疫分析揭示其机制，包括DC细胞扩增、CD8+ T细胞活化及免疫抑制细胞（如Treg）的减少，为PD-1耐药肿瘤提供新的治疗路径。
研究方法与实验
本研究通过红细胞膜包裹FOLactis菌株（mRBC@FOLactis），并进一步修饰以iRGD肽，构建iRGD-mRBC@FOLactis系统。采用流式细胞术、共聚焦显微镜、电子显微镜及动态光散射等方法验证细菌表面修饰效率与膜稳定性。在3D肿瘤球体模型中评估iRGD修饰对细菌渗透性的影响，并在小鼠正位肺癌模型中测试其与PD-1抗体联用的抗肿瘤疗效，包括生物发光成像、组织病理学分析、免疫细胞流式检测及细胞因子分析。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究提供了一种可系统性递送的活体治疗平台，克服传统局部注射策略的局限性，为PD-1耐药NSCLC及其它实体瘤提供免疫调节新方案。未来可进一步优化膜融合效率，并评估其在多病灶及转移性模型中的抗肿瘤活性，以推动临床转化。
结语
综上，本研究成功开发了一种静脉注射型生物仿生治疗系统iRGD-mRBC@FOLactis，该系统通过红细胞膜伪装与iRGD介导的肿瘤穿透机制，显著增强其在冷肿瘤中的渗透性与免疫激活能力。与PD-1阻断联用后，该系统可有效逆转NSCLC的免疫冷表型，促进效应T细胞浸润并抑制免疫抑制细胞，从而实现强效抗肿瘤免疫应答。这一平台为治疗PD-1耐药实体瘤提供了可推广的策略，未来可拓展至多种肿瘤免疫治疗领域。
