Antibiotics | STOP策略抑制恶性疟原虫和金黄色葡萄球菌生长：分子机制研究

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该研究通过STOP策略设计了新型杂交化合物，靶向NDH-2酶，同时抑制恶性疟原虫和金黄色葡萄球菌的生长，展现出良好的抗菌和抗疟活性，以及低毒性，为开发广谱抗感染药物提供了新思路。

 

文献概述
本文《STOP Strategy to Inhibit P. falciparum and S. aureus Growth: Molecular Mechanism Studies on Purposely Designed Hybrids》，发表于《Antibiotics》杂志，回顾并总结了通过STOP策略设计新型杂交化合物，以同时抑制恶性疟原虫和金黄色葡萄球菌生长的研究。该研究旨在应对当前抗感染药物耐药性增加的问题，探索新的分子靶点和机制，以开发具有双重抗菌和抗疟活性的化合物。

背景知识
疟疾是全球最严重的寄生虫病之一，每年导致超过60万人死亡，尤其在撒哈拉以南非洲，恶性疟原虫与金黄色葡萄球菌共感染现象在重症疟疾儿童中常见。由于现有药物耐药性上升，新药研发面临挑战。NDH-2（NADH脱氢酶II）是存在于恶性疟原虫和金黄色葡萄球菌中但不在哺乳动物中的关键酶，参与电子传递和NADH/NAD+的氧化还原平衡，因此是理想的抗感染靶点。该研究通过分子对接和分子动力学模拟，结合实验验证，探索了新型喹诺酮-吩噻嗪杂交化合物的双重活性，为抗感染药物开发提供了新的化学骨架。

 

STOP策略中喹啉-吩噻嗪杂合物可有效抑制疟疾和细菌感染，且具有低毒性，适用于抗感染药物开发，推荐使用赛业生物基因编辑与疾病模型构建服务。

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研究方法与实验
研究者通过化学合成方法将抗疟疾药物氯喹的药效团与吩噻嗪核结构通过不同连接基连接，设计并合成了一系列杂交化合物。这些化合物在体外测试其对恶性疟原虫和金黄色葡萄球菌的抑制活性，并通过分子对接和分子动力学（MD）模拟分析其与NDH-2酶的相互作用。此外，还评估了其对哺乳动物细胞的细胞毒性，以确定选择性指数（SI）。

关键结论与观点

• 化合物4b和5b表现出最佳的双重抑制活性，对恶性疟原虫的IC50为0.156 µM和0.135 µM，对金黄色葡萄球菌的MIC为4.86 µM和5.03 µM。
• 这些化合物在体外对哺乳动物细胞的细胞毒性较低，具有良好的选择性指数，表明其安全性较高。
• 分子对接和MD模拟显示，这些化合物主要结合于NDH-2的辅酶Q结合口袋，并与关键残基形成氢键、π–π堆叠和卤键相互作用。
• 氯代吩噻嗪结构的引入显著增强了抗微生物活性，说明该取代基对结合和抑制效果有重要贡献。
• 化合物6b由于连接链较长导致活性下降，说明连接基长度对抗菌活性有显著影响。
• 所有喹啉-吩噻嗪杂交化合物在抗疟活性上均表现出纳米摩尔级活性，且对氯喹耐药株W2的IC50与D10株相近，表明其作用机制不同于氯喹，无交叉耐药性。

研究意义与展望
该研究为同时治疗疟疾和细菌共感染提供了一种新的化学策略，通过靶向NDH-2，避免了哺乳动物毒性问题。未来可进一步优化该类化合物，提升其药代动力学特性，推动其在动物模型中的药效评估，并拓展该策略至其他病原体的双重靶向研究。

 

本文涉及分子对接与动力学模拟，适合使用赛业生物的分子检测与病理分析服务，以验证化合物对NDH-2的作用机制。

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结语
本研究成功设计并验证了喹啉-吩噻嗪杂交化合物的双重抗菌和抗疟活性，尤其是4b和5b展现出亚微摩尔级抑制活性，且无显著细胞毒性。分子机制分析表明其作用靶点为NDH-2，且结合模式在两种病原体中有所不同，但共享同一结合口袋。该研究为开发新型抗感染药物提供了结构优化和机制研究的基础，也为多重感染治疗策略提供了新的方向。

 

Beatrice Gianibbi, Riccardo Corina, Nicoletta Basilico, Francesca Bonvicini, and Alessandra Bisi. STOP Strategy to Inhibit P. falciparum and S. aureus Growth: Molecular Mechanism Studies on Purposely Designed Hybrids. Antibiotics.