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本研究通过构建靶向TNC的CAR-巨噬细胞，发现其在小鼠模型中可有效缓解肝纤维化，并揭示其通过TLR4/NF-κB和integrin/FAK通路的机制，为肝纤维化治疗提供了新的细胞治疗策略。
文献概述
本文《TNC-targeted CAR-macrophage therapy alleviates liver fibrosis in mice》，发表于Military Medical Research杂志，回顾并总结了TNC-CAR-Ms在肝纤维化治疗中的应用及其机制分析，包括动物模型构建、信号通路检测、免疫微环境调控等实验内容。
背景知识
肝纤维化是慢性肝病的常见进展阶段，目前缺乏有效治疗手段。过度沉积的细胞外基质（ECM）是肝纤维化的主要病理特征，而活化的肝星状细胞（HSCs）是ECM的主要来源。尽管已有多种基因编辑或药物干预手段，肝纤维化的机制仍未完全阐明，且有效治疗策略有限。TNC（Tenascin-C）是一种非结构性ECM蛋白，可与ECM结构蛋白和细胞表面受体结合，其在纤维化病变中高表达，但尚未有研究将其作为治疗靶点。CAR技术在肿瘤和自身免疫疾病中已有广泛应用，但其在肝纤维化中的作用尚待探索。本研究首次利用TNC-CAR-Ms在小鼠模型中验证其抗纤维化作用，并分析免疫微环境变化及信号通路调控，为肝纤维化治疗提供了新的思路。
研究方法与实验
研究使用Tnc基因敲除小鼠和对照小鼠构建CCl4诱导的肝纤维化模型。通过慢病毒转导构建TNC-CAR-Ms，并在体外评估其吞噬和杀伤能力。在体内实验中，将TNC-CAR-Ms静脉注射至肝纤维化小鼠，观察其在肝脏的分布、TNC表达变化及抗纤维化效果。进一步通过Western blot、流式细胞术和RNA-seq分析TNC-CAR-Ms治疗后肝脏组织的信号通路变化及免疫微环境重塑。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次将CAR技术应用于肝纤维化治疗，验证了TNC作为有效靶点的潜力。TNC-CAR-Ms为肝纤维化治疗提供了新的细胞治疗策略，未来可进一步探索其在其他纤维化疾病中的应用，并优化M2极化以增强疗效。此外，研究还揭示了TNC在纤维化中的关键作用，为靶向治疗提供了理论基础。
结语
本研究通过构建TNC靶向的CAR-Ms细胞，验证其在小鼠模型中对肝纤维化的缓解作用。机制上，TNC-CAR-Ms通过降低TNC表达，抑制TLR4/NF-κB和integrin/FAK信号通路，并重塑肝脏免疫微环境，增加M2巨噬细胞和CD8+ T细胞浸润。该研究为肝纤维化治疗提供了新的细胞治疗策略，并为未来临床应用奠定基础。研究还显示，TNC作为纤维化相关蛋白，可作为多种纤维化疾病的潜在治疗靶点，具有广泛的应用前景。
