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该研究通过临床观察和小鼠模型系统揭示了CLDN18.2靶向CAR-T细胞治疗在胃癌中的显著胃毒性，并提出通过降低CAR结合亲和力可有效拓宽治疗窗口，为实体瘤CAR-T疗法的优化提供新策略。
文献概述
本文《Modeling and addressing on-target/off-tumor toxicity of claudin 18.2 targeted immunotherapies》发表于Nature Communications杂志，回顾并总结了针对胃癌相关抗原CLDN18.2的免疫治疗中出现的胃毒性问题。研究团队通过临床数据和小鼠模型，验证了该毒性为“on-target/off-tumor”机制，并探索了不同CAR结构对抗原亲和力的影响，以期优化治疗窗口。
背景知识
CLDN18.2是一种胃上皮细胞特异性表达的跨膜蛋白，在胃癌、胰腺癌、食管癌等多种实体瘤中高表达，因此成为肿瘤免疫治疗的重要靶点。然而，由于其在正常胃上皮中仍表达，靶向该抗原的免疫疗法如Zolbetuximab和CT041 CAR-T细胞疗法常伴随胃毒性，限制了其临床应用。目前，如何在保持抗肿瘤疗效的同时降低对正常组织的毒性仍是该领域的一大挑战。本研究通过构建小鼠模型，系统评估不同结合域的亲和力对毒性及疗效的影响，为下一代CAR-T细胞设计提供理论依据。
研究方法与实验
研究团队在临床中观察了58名接受Zolbetuximab治疗的胃癌患者，通过内镜检查评估胃黏膜损伤情况，并在小鼠模型中使用CT041衍生的scFv CAR-T细胞进行实验验证。此外，研究人员还开发了全人源VH单域CAR-T细胞，并通过表面等离子共振（SPR）分析其结合动力学，比较不同亲和力对胃毒性及抗肿瘤活性的影响。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究为实体瘤CAR-T治疗的毒性机制提供了直接证据，并提出通过优化CAR结合域亲和力来改善治疗窗口的策略。未来，可进一步研究如何结合双靶向策略（如AND逻辑门控）或基因工程改造（如条件性表达、装甲改造）来增强CAR-T细胞的组织特异性，同时评估不同共刺激结构域对抗体依赖性细胞介导的毒性或抗肿瘤反应的影响。
结语
本研究系统性地揭示了靶向CLDN18.2的免疫治疗在胃癌患者和小鼠模型中引发的胃毒性，并提出通过降低CAR结合亲和力来缓解毒性、维持疗效的策略。研究结果强调，靶向CLDN18.2的CAR-T细胞治疗需在临床前模型中评估毒性与疗效的平衡，以避免严重不良反应。此外，该研究为实体瘤免疫治疗的设计提供了新的思路，包括结合低亲和力CAR与增强型信号或双靶向策略，以实现更高的安全性和有效性。这些发现对下一代免疫治疗药物的开发具有重要指导意义。
