Advanced Functional Materials | 多功能纳米疫苗增强三阴性乳腺癌对免疫检查点治疗的敏感性

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该研究设计了一种基于聚乳酸（PLA）的多功能纳米疫苗，能够共递送肿瘤相关抗原、TLR配体和靶向TGF-β1的siRNA，通过与OX40激动剂抗体联合使用，显著改善了三阴性乳腺癌（TNBC）和腔型B样乳腺癌的抗肿瘤免疫反应，为提高TNBC患者对免疫治疗的响应率提供了新的策略。

 

文献概述
本文《Multifunctional Nanovaccine Sensitizes Breast Cancer to Immune Checkpoint Therapy》，发表于《Advanced Functional Materials》杂志，回顾并总结了三阴性乳腺癌（TNBC）的免疫治疗挑战，并提出了一种基于聚合物纳米颗粒的多功能纳米疫苗，通过靶向树突状细胞（DC）中的TGF-β1并激活OX40信号，重塑肿瘤微环境（TME），提高抗肿瘤免疫应答。

背景知识
TNBC是一种缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和HER2表达的乳腺癌亚型，因其侵袭性强、早期复发率高及治疗手段有限，成为乳腺癌中最难治的类型之一。近年来，PD-1/PD-L1抑制剂的临床应用为部分TNBC患者带来希望，但总体响应率仍较低。OX40是一种共刺激性T细胞受体，可增强T细胞扩增、存活及促炎细胞因子分泌，同时抑制调节性T细胞（Treg）的免疫抑制功能。然而，单独使用OX40激动剂在临床前模型中效果有限，提示需要协同策略以提高疗效。纳米疫苗作为新兴的癌症免疫疗法，可靶向DC并诱导抗原特异性免疫应答，但其在TNBC中的应用仍待优化。本研究通过构建多功能纳米颗粒，整合抗原、TLR配体和siTGF-β1，旨在通过DC激活与TGF-β沉默协同OX40激动剂，以克服TME中的免疫抑制，提高抗肿瘤效果。

 

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研究方法与实验
研究人员开发了一种基于聚乳酸（PLA）的纳米颗粒（NP），通过双乳化溶剂蒸发法制备，能够高效共包封肿瘤相关抗原（如α-Lac和OVA）、TLR配体（CpG-ODN和Poly(I:C)）及靶向TGF-β1的siRNA。使用流式细胞术和共聚焦显微镜评估NP的细胞内化效率，发现其在树突状细胞和肿瘤细胞中均被高效摄取。此外，研究团队在4T1 TNBC小鼠模型中评估NP与OX40激动剂抗体（αOX40）联合治疗的抗肿瘤效果，包括肿瘤生长曲线、生存率、免疫细胞浸润及TGF-β1表达水平等指标。

关键结论与观点

• 多功能纳米疫苗与αOX40联合治疗显著抑制了4T1 TNBC小鼠的肿瘤生长，并提高总体生存率。
• 纳米疫苗可有效激活树突状细胞（DC），促进其成熟与迁移至淋巴结，从而诱导抗原特异性CD8+ T细胞应答。
• 纳米疫苗通过siTGF-β1沉默DC和肿瘤细胞中的TGF-β1表达，显著改善了TME的免疫抑制状态。
• 在腔型B样乳腺癌模型中，纳米疫苗与αOX40联合治疗同样有效，表明其具有广泛的适用性。
• 尽管联合ibrutinib或αPD-1抗体未能进一步增强疗效，但纳米疫苗与αOX40的组合已显示出良好的耐受性及免疫激活潜力。

研究意义与展望
该研究提供了一种新的纳米疫苗平台，能够协同OX40激动剂增强抗肿瘤免疫应答，为TNBC及其他难治性乳腺癌提供潜在的免疫治疗策略。未来研究可进一步优化该疫苗的递送方式，并评估其在临床前模型中的安全性和有效性，以推动其向临床转化。

 

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结语
本研究开发了一种多功能纳米疫苗，通过共递送抗原、TLR配体及siTGF-β1，有效激活树突状细胞并重塑肿瘤微环境，从而显著提高OX40激动剂在TNBC和腔型B样乳腺癌模型中的疗效。该策略不仅为TNBC患者提供了新的治疗选择，也为癌症纳米疫苗的进一步优化和临床转化奠定了基础。研究结果提示，纳米疫苗与免疫检查点激动剂的联合应用可能成为未来癌症免疫治疗的重要方向。

 

Carina Peres, Ana I Matos, Bárbara Carreira, Ronit Satchi‐Fainaro, and Helena F Florindo. Multifunctional Nanovaccine Sensitizes Breast Cancer to Immune Checkpoint Therapy. Advanced Functional Materials.