Cancer Communications | 靶向SPHK1重塑肿瘤微环境增强抗PD-1免疫治疗在结直肠癌肝转移中的疗效

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本研究揭示了肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)中SPHK1的高表达与结直肠癌肝转移(CRLM)患者的不良预后显著相关。靶向SPHK1可有效激活CD8+ T细胞并重塑免疫抑制性微环境，为CRLM患者提供新的治疗策略。

 

文献概述
本文《Targeting SPHK1 in macrophages remodels the tumor microenvironment and enhances anti-PD-1 immunotherapy efficacy in colorectal cancer liver metastasis》发表于《Cancer Communications》杂志，回顾并总结了SPHK1在TAMs中的表达及其在CRLM免疫治疗耐药中的作用机制。研究进一步分析了SPHK1如何通过调控NLRP3炎症小体及IL-1β释放，促进TAM浸润并诱导CD8+ T细胞耗竭，导致免疫治疗失败。

背景知识
结直肠癌肝转移（CRLM）是CRC患者中常见的致命并发症，其特征为免疫抑制性微环境，导致免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效受限。TAMs作为CRLM中主要的免疫抑制细胞，其异质性与功能复杂性使得靶向治疗成为研究重点。SPHK1作为调控鞘脂代谢的关键酶，其在TAM中的表达与功能尚未明确。本研究通过多组学与动物模型，揭示了SPHK1在TAMs中的促转移作用，并提出靶向SPHK1可有效逆转免疫抑制微环境，为抗PD-1治疗增效的策略。

 

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研究方法与实验
研究团队利用免疫荧光、流式细胞术、Transwell迁移实验、RNA测序及小鼠模型评估SPHK1在TAM中的表达及其对TME的影响。通过敲除或抑制SPHK1，观察其对TAM表型、NLRP3炎症小体激活、IL-1β释放及CD8+ T细胞功能的影响。此外，结合抗PD-1治疗与SPHK1抑制剂，评估其在小鼠模型中的抗转移及生存延长效果。

关键结论与观点

• SPHK1在CRLM患者的TAMs中高表达，并与不良预后显著相关。
• SPHK1通过产生S1P，激活TAM中NLRP3炎症小体，促进IL-1β分泌，诱导TAM浸润及CD8+ T细胞耗竭。
• 敲除或抑制SPHK1可显著减少TAM浸润、增强CD8+ T细胞功能，并延缓CRLM进展。
• SPHK1抑制剂联合抗PD-1治疗或放疗可显著提高小鼠模型的生存率并抑制肝转移。

研究意义与展望
本研究揭示了SPHK1在CRLM中免疫逃逸机制中的关键作用，并提出靶向SPHK1作为潜在增敏抗PD-1治疗的策略。未来可进一步评估SPHK1靶向药物在CRLM患者中的临床转化潜力，并探索其在其他免疫抑制性肿瘤中的普适性。

 

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结语
该研究系统性地揭示了SPHK1在结直肠癌肝转移免疫微环境中的关键作用，为CRLM患者提供潜在的治疗靶点。研究发现，SPHK1高表达的TAMs通过激活NLRP3-IL-1β通路，诱导TAM浸润及CD8+ T细胞耗竭，从而削弱抗PD-1疗效。通过动物实验验证，靶向SPHK1可有效重塑TME，增强免疫治疗响应。研究为CRLM患者提供新的治疗策略，也为未来探索SPHK1在其他肿瘤免疫治疗中的作用奠定基础。

 

Yizhi Zhan, Jinsong Xu, Zhanqiao Zhang, Zhiyong Shen, and Yuan Fang. Targeting SPHK1 in macrophages remodels the tumor microenvironment and enhances anti‐PD‐1 immunotherapy efficacy in colorectal cancer liver metastasis. Cancer Communications.