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该研究开发了一种新型人源化抗CD36抗体PLT012，可有效阻断CD36介导的脂质摄取，显著增强抗肿瘤免疫应答，并在多种小鼠模型及高脂饮食条件下均表现出优异的抗肿瘤活性，为肝癌和转移性肝癌的免疫治疗提供了新策略。
文献概述
本文《PLT012, a humanized CD36-blocking antibody, is effective for unleashing anti-tumor immunity against liver cancer and liver metastasis》发表于《Cancer Discovery》杂志，回顾并总结了肿瘤微环境（TME）中免疫细胞的脂质代谢重编程机制，以及靶向CD36的免疫调控策略在肝癌和肝转移模型中的治疗潜力。研究团队通过多组学分析和动物实验验证，揭示了PLT012在免疫检查点抑制剂耐药模型中恢复免疫监视功能的能力。
背景知识
肝癌是全球致死率较高的恶性肿瘤之一，其免疫治疗耐药性是当前临床挑战。CD36是一种脂肪酸转运蛋白，已被证明在TME中调控T细胞和调节性T细胞（Treg）的功能。Treg细胞在肝癌微环境中高表达CD36，摄取脂质后增强其免疫抑制功能，而CD8+ T细胞则因脂质过载而发生铁死亡，导致抗肿瘤免疫功能受损。因此，靶向CD36的抗体可能通过调控Treg和CD8+ T细胞的代谢，重塑TME并增强抗肿瘤免疫应答。该研究通过开发PLT012，一种高效、跨物种反应性的人源化IgG4抗体，验证其在小鼠和非人灵长类动物模型中的安全性与药效，为肝癌免疫治疗提供新的分子靶点。
研究方法与实验
研究团队利用基因编辑小鼠模型、流式细胞术、单细胞RNA测序、Cryo-EM结构分析等手段，评估PLT012对CD36结合位点的特异性、对Treg和CD8+ T细胞脂质摄取的抑制作用，以及对肿瘤微环境的重编程能力。研究还结合高脂饮食模型、免疫检查点抑制剂耐药模型，评估PLT012在不同代谢压力下的抗肿瘤活性，并通过外周血与组织样本分析其药代动力学与安全性。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究为靶向CD36的免疫治疗提供了临床前证据，表明其在冷肿瘤和免疫检查点抑制剂耐药模型中具有显著的抗肿瘤活性。未来研究可进一步探索PLT012在联合治疗中的应用，如与PD-1/PD-L1或VEGF抑制剂联合使用，以提升肝癌患者的免疫治疗响应率。此外，该研究也为其他脂质代谢调控免疫细胞功能的癌症提供新的治疗思路。
结语
本研究系统评估了靶向CD36的抗体PLT012在肝癌和肝转移模型中的抗肿瘤免疫调节作用。研究团队通过多种实验模型和分子机制解析，揭示了CD36在Treg和CD8+ T细胞脂质代谢中的关键角色，并证实PLT012在不同免疫状态的肿瘤中均能有效重塑免疫微环境，提升抗肿瘤免疫应答。该抗体在非人灵长类中表现出良好的安全性，并在人类肝癌组织ex vivo模型中显著增强CD8+ T细胞功能。因此，PLT012代表了一种有望用于肝癌免疫治疗的新型靶向抗体，尤其适用于对传统免疫检查点抑制剂不响应的患者。
