Molecular Cancer | IFITM3-MET互作通过AKT通路激活介导EGFR突变非小细胞肺癌对奥希替尼耐药

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本研究揭示了IFITM3在EGFR突-NSCLC对EGFR-TKI奥希替尼耐药中的关键作用。通过多种实验手段，作者发现IFITM3通过与MET结合并激活AKT通路，促进耐药性发展，并证明联合使用MET抑制剂可有效克服该耐药机制，为临床治疗提供新策略。

 

文献概述
本文《IFITM3-MET互作通过AKT通路激活介导EGFR突变非小细胞肺癌对奥希替尼耐药》发表于Molecular Cancer杂志，回顾并总结了EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）对奥希替尼产生耐药性的机制。研究通过转录组分析、免疫组化、空间转录组分析及多种分子和细胞实验，发现IFITM3在耐药患者中显著高表达，且其表达受肿瘤微环境中的细胞因子调控。进一步实验表明IFITM3与MET结合，激活AKT信号通路，从而降低奥希替尼疗效。联合MET抑制剂可有效逆转这一耐药过程。

背景知识
EGFR突变是非小细胞肺癌中常见的致癌驱动因素，约占亚洲人群40%。奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，虽初始疗效显著，但多数患者在约19个月内产生耐药。目前已知的耐药机制包括EGFR二次突变、MET扩增等，但仍有近半数病例机制不明，提示非遗传性耐药机制可能广泛存在。IFITM3是一种干扰素诱导跨膜蛋白，已知在抗病毒和细胞信号传导中发挥作用，但其在肿瘤耐药中的角色尚不清楚。本研究首次揭示其在EGFR-TKI耐药中的功能，并提出靶向MET作为潜在治疗策略，为后续研究和临床干预提供理论基础。

 

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研究方法与实验
研究团队利用127例接受奥希替尼一线治疗的EGFR突变NSCL登患者临床样本进行转录组分析与免疫组化验证，区分短（<12个月）与长（>20个月）无进展生存患者。通过空间转录组技术，分析肿瘤细胞与微环境细胞因子表达变化。进一步在PC-9与H1975细胞中进行IFITM3敲低与过表达实验，结合奥希替尼耐药诱导模型、蛋白组学、免疫共沉淀及邻位连接实验，验证IFITM3与MET的相互作用。最后，构建小鼠异种移植模型评估MET抑制剂对耐药的干预效果。

关键结论与观点

• IFITM3在奥希替尼耐药患者及细胞模型中显著高表达，其表达与较短PFS相关。
• IFITM3表达受肿瘤微环境（TME）细胞因子如TNF-α、IL-6、IFN-γ调控。
• IFITM3与MET结合并激活AKT通路，从而绕过EGFR抑制，促进耐药。
• 稳定敲低IFITM3可恢复细胞对奥希替尼的敏感性，而过表达则加速耐药。
• MET抑制剂（如capmatinib）可有效抑制IFITM3过表达诱导的耐药表型。

研究意义与展望
本研究首次揭示IFITM3在EGFR-TKI耐药中的功能，提示其作为潜在生物标志物和治疗靶点的应用价值。未来可探索IFITM3表达水平与耐药进展的相关性，并评估IFITM3-MET通路抑制剂在临床中的疗效，为克服EGFR突变肺癌耐药提供新策略。

 

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结语
本研究系统分析了IFITM3在EGFR突变非小细胞肺癌对奥希替尼耐药中的机制，发现其通过与MET受体结合并激活AKT通路，导致信号持续传导和药物失效。这一过程受TME细胞因子调控，且在动物模型中，MET抑制剂可有效恢复耐药细胞对奥希替尼的敏感性。研究为临床提供新的生物标志物和联合治疗策略，有望改善第三代EGFR-TKI的长期疗效。

 

Ritsu Ibusuki, Eiji Iwama, Atsushi Shimauchi, Yoshinao Oda, and Isamu Okamoto. IFITM3-MET interaction drives osimertinib resistance through AKT pathway activation in EGFR-mutant non–small cell lung cancer. Molecular Cancer.