Molecular Cancer | HPGD通过LXA4-ERK1/2-U2AF2-TFRC轴诱导铁死亡和自噬来抑制食管鳞状细胞癌

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本研究首次系统揭示HPGD在食管鳞状细胞癌中的表达及其与患者预后的关系，发现HPGD通过LXA4-ERK1/2-U2AF2-TFRC信号轴诱导铁死亡和自噬来抑制肿瘤进展，为食管鳞状细胞癌提供潜在治疗靶点。

 

文献概述
本文《HPGD通过LXA4-ERK1/2-U2AF2-TFRC信号轴诱导铁死亡和自噬抑制食管鳞状细胞癌进展》，发表于《Molecular Cancer》杂志，回顾并总结了HPGD在食管鳞状细胞癌（ESCC）中的表达显著下调，并且与肿瘤分化程度和患者预后呈正相关。通过多个体内和体外实验，研究发现HPGD通过促进LXA4降解，抑制ERK1/2信号通路，从而增强RNA结合蛋白U2AF2对TFRC启动子区域的结合，上调TFRC表达，最终诱导铁死亡和自噬，抑制ESCC进展。

背景知识
食管鳞状细胞癌（ESCC）是全球常见的恶性肿瘤之一，其高死亡率与晚期诊断和治疗效果不佳密切相关。尽管近年来整合生物信息学方法推动了癌症研究进展，但ESCC的分子机制仍不完全清楚。15-羟基前列腺素脱氢酶（HPGD）作为前列腺素和LXA4的主要代谢酶，在多种癌症中具有抑瘤作用，但其在ESCC中的作用尚不明确。本研究首次系统分析HPGD在ESCC中的表达、功能及其分子机制，揭示其作为潜在治疗靶点的价值。

 

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研究方法与实验
研究团队首先对5名ESCC患者的配对肿瘤与癌旁组织进行转录组测序，筛选差异表达基因。随后在两个独立大规模ESCC队列中验证HPGD的表达及其与患者预后的关系。在体外，HPGD在KYSE30和KYSE150细胞中过表达，通过细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡实验评估其功能。通过RNA测序和生物信息学分析，研究者进一步探讨HPGD过表达后基因表达变化，特别是与铁死亡和自噬相关基因。此外，通过脂质过氧化检测、ROS测定、双荧光流式细胞术、蛋白微阵列、链霉亲和素沉淀、ChIP等实验，揭示HPGD通过LXA4-ERK1/2-U2AF2-TFRC轴诱导铁死亡和自噬的机制。

关键结论与观点

• HPGD在ESCC组织中表达显著下调，并与肿瘤分化不良和患者预后差相关。
• HPGD过表达显著抑制ESCC细胞的增殖、迁移和侵袭，促进细胞凋亡。
• HPGD通过促进LXA4降解，抑制ERK1/2信号，从而增强U2AF2对TFRC启动子区的结合，上调TFRC表达。
• TFRC的高表达诱导铁死亡，同时通过AMPK/mTOR通路激活自噬，形成正反馈。
• 体内实验进一步验证HPGD过表达显著抑制肿瘤生长，并提升ROS、铁离子水平，降低GPX4活性。
• 靶向TFRC或抑制铁死亡可逆转HPGD诱导的自噬激活和肿瘤抑制。

研究意义与展望
本研究首次系统揭示HPGD在ESCC中的抑瘤作用及其分子机制，为靶向HPGD及其下游信号轴提供理论基础。未来可进一步开发针对该信号轴的小分子药物或基因疗法，用于ESCC的精准治疗。此外，U2AF2作为转录因子的新功能可能拓展其在RNA结合蛋白研究中的作用。

 

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结语
本研究首次系统揭示15-羟基前列腺素脱氢酶（HPGD）在食管鳞状细胞癌（ESCC）中的抑瘤机制。研究发现HPGD在ESCC中表达显著下调，并与患者不良预后相关。通过多种体外和体内实验，研究者证实HPGD通过促进LXA4降解，抑制ERK1/2信号，从而增强RNA结合蛋白U2AF2对TFRC启动子区的结合，上调TFRC表达，促进铁死亡和自噬激活，形成正反馈机制，最终抑制ESCC进展。该研究不仅拓展了HPGD在癌症中的功能，也为ESCC的靶向治疗提供新思路。未来可探索调控该信号轴的小分子药物或基因治疗策略，以提升临床疗效。

 

Tianyun Ma, Xiamei Guo, Jueying Zhao, Qilong Wang, and Chao Luo. HPGD induces ferroptosis and autophagy to suppress esophageal squamous cell carcinoma through the LXA4–ERK1/2–U2AF2–TFRC axis. Molecular Cancer.