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该研究开发了MSLN490，一种新型靶向间皮素的T细胞结合双特异性抗体，其展现出卓越的抗肿瘤活性，即使在可溶性MSLN存在时仍保持稳定效果。MSLN490与Atezolizumab或TAA × CD28抗体联合使用时，表现出增强的抗肿瘤活性，且与紫杉醇联合应用在非炎症性肿瘤模型中也显示出协同作用。
文献概述
本文《T cell-redirecting antibody for treatment of solid tumors via targeting mesothelin》，发表于《Acta Pharmacologica Sinica》杂志，回顾并总结了通过靶向间皮素（MSLN）来治疗实体瘤的T细胞重定向抗体研究。该研究构建了一种新型T细胞结合双特异性抗体MSLN490，并评估其在体外及体内模型中的抗肿瘤活性，同时探讨了其在可溶性MSLN存在下的稳定性以及与多种治疗剂的联合应用潜力。
背景知识
MSLN是一种GPI锚定的糖蛋白，在多种癌症（如胰腺癌、胃癌、卵巢癌和间皮瘤）中高表达，使其成为癌症免疫治疗的有吸引力靶点。T细胞结合双特异性抗体（TCBs）已被广泛研究用于血液系统恶性肿瘤，但在实体瘤中的应用仍受限，主要由于T细胞浸润不足及肿瘤微环境的免疫抑制性。MSLN490通过优化结构（IgG-[L]-scFv）和亲和力，克服了这些挑战，并在体外和体内模型中均表现出强效抗肿瘤活性。此外，该抗体对可溶性MSLN的干扰具有耐受性，并可通过与其他治疗药物（如Atezolizumab、TAA × CD28 BsAbs及紫杉醇）联合使用进一步增强疗效，为MSLN靶向免疫治疗提供了新的临床前证据。
研究方法与实验
研究团队使用CDR行走和噬菌体展示技术，从母体抗体M912中筛选出具有不同MSLN亲和力的抗体，并构建多种双特异性抗体（BsAbs）。随后，利用流式细胞术、细胞毒性实验、T细胞激活实验、Jurkat-NFAT报告系统、动物模型（包括NCI-N87、AsPC-1、MKN45）等方法评估各抗体的结合能力、细胞毒性及体内抗肿瘤活性。同时，研究还评估了MSLN490在可溶性MSLN存在下的稳定性，并测试了其与Atezolizumab、TAA × CD28 BsAbs及紫杉醇的联合治疗效果。
关键结论与观点
研究意义与展望
MSLN490为靶向MSLN的实体瘤免疫治疗提供了一种新的策略。其结构优化使其在可溶性MSLN存在时仍能有效激活T细胞并杀伤肿瘤细胞。未来研究可进一步评估MSLN490在临床前模型中的联合治疗效果，并探索其在多种肿瘤适应症中的应用。此外，MSLN490与紫杉醇的协同作用提示其在非炎症性肿瘤治疗中具有潜在优势，值得在更多临床前模型中验证。
结语
本研究成功开发并验证了MSLN490，一种新型靶向间皮素的T细胞重定向双特异性抗体。MSLN490在体外及体内模型中均展现出强效的抗肿瘤活性，且在可溶性MSLN存在时仍保持稳定。其与Atezolizumab、TAA × CD28 BsAbs及紫杉醇的联合治疗进一步增强了抗肿瘤效果，表明MSLN490在实体瘤免疫治疗中具有显著的临床潜力。研究结果为MSLN490在未来的临床试验中用于治疗多种MSLN高表达肿瘤（如卵巢癌、胃癌、胰腺癌）提供了坚实的实验基础。
