Nature Medicine | Patritumab deruxtecan在HR+HER2−晚期乳腺癌中展现临床疗效

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本研究首次在HR+HER2−晚期乳腺癌患者中评估了patritumab deruxtecan（HER3-DXd）的疗效与安全性，并探索了潜在的生物标志物，为个性化抗体药物偶联物（ADC）治疗提供新线索。

 

文献概述
本文《Patritumab deruxtecan in HR+HER2− advanced breast cancer: a phase 2 trial》，发表于《Nature Medicine》杂志，回顾并总结了HER3-DXd在HR+HER2−晚期乳腺癌中的疗效、安全性及其生物标志物分析结果。研究共纳入99例既往接受过CDK4/6抑制剂及一线化疗后进展的患者，评估HER3-DXd的总体缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）及不良事件等指标，同时进行基线与治疗中肿瘤样本的生物标志物探索分析，为后续更大规模研究奠定基础。

背景知识
乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，其中HR+HER2−亚型占较大比例。尽管CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗显著改善了患者预后，但多数患者仍会耐药并进展为晚期疾病，需二线治疗。抗体药物偶联物（ADC）作为新兴治疗手段，在HER2+乳腺癌中已显示显著疗效，但在HER2−患者中的应用尚不明确。HER3-DXd通过靶向HER3并释放拓扑异构酶I抑制剂，其疗效可能与HER3表达、空间分布及ERBB2/ERBB3通路相关。然而，目前尚无明确生物标志物用于预测ADC疗效，机制研究受限于体内动态评估手段。本研究通过多组学分析、空间蛋白定位及基因表达谱，探索HER3-DXd作用机制，为后续个性化治疗提供潜在依据。

 

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研究方法与实验
ICARUS-BREAST01是一项II期临床试验，纳入99例HR+HER2−晚期乳腺癌患者，接受HER3-DXd（5.6 mg/kg）每3周一次治疗。主要终点为经独立评估的ORR，次要终点包括PFS、DoR、OS及安全性。研究同时收集基线、治疗中及治疗结束时的肿瘤样本、全血及血清，进行全外显子测序、RNA测序、空间蛋白表达分析（IHC+H&E联合图像处理）、免疫细胞密度分析及药代动力学评估。

关键结论与观点

• HER3-DXd在HR+HER2−晚期乳腺癌中展现出中等ORR（53.5%），CBR达62.6%，PFS中位数为9.2个月，疗效在HER2-low与HER2-0患者中无显著差异。
• 主要TRAEs包括疲劳（83%）、恶心（75%）、腹泻（53%）及脱发（40%），50%以上患者经历≥3级不良事件，但致命TRAE未见报道。
• 基线HER3膜表达与疗效无显著相关，但PFS在HER3高表达患者中呈现延长趋势（10.9个月 vs 6.7个月）。
• 基线空间分析显示cluster 0（中等HER3+细胞，周围为结缔组织，无坏死）与疗效正相关（OR=1.527），提示肿瘤微环境可能影响ADC分布与疗效。
• 基因组分析显示ESR1突变在无应答者中更常见（52.9% vs 23.1%），提示其可能作为耐药标志。
• 治疗中样本分析显示HER3表达显著下降，且应答者中IFN信号通路激活显著，提示ADC可能通过免疫调节增强疗效。

研究意义与展望
本研究为HR+HER2−晚期乳腺癌中HER3-DXd的首次系统评估，提示其在HER2-low或HER2-0患者中具有潜在疗效。尽管样本量较小，但初步生物标志物分析支持HER3表达、空间分布及ESR1突变作为疗效预测因素。未来需更大规模III期研究验证疗效，并进一步探索微环境与基因表达对ADC渗透与药效的影响机制，为个性化治疗提供依据。

 

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结语
HER3-DXd在HR+HER2−晚期乳腺癌中表现出可控的安全性及中等疗效，ORR达53.5%，且PFS接近9个月。探索性分析提示HER3空间分布及ESR1突变可能影响疗效，同时IFN信号激活与治疗应答相关。尽管目前研究为II期且样本量有限，但其结果为后续研究提供了潜在生物标志物与治疗策略。赛业生物可提供相关基因编辑动物模型、肿瘤药效评估及生物标志物验证服务，助力ADC机制研究与个性化治疗开发。

 

Barbara Pistilli, Fernanda Mosele, Noemie Corcos, Dalila Sellami, and Guillaume Montagnac. Patritumab deruxtecan in HR+HER2− advanced breast cancer: a phase 2 trial. Nature Medicine.