Neuro-Oncology | 复发性高级胶质瘤的免疫检查点阻断与树突状细胞治疗

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本研究首次在人体中评估了颅内给予抗PD-1联合或不联合抗CTLA-4治疗复发性高级胶质瘤的安全性及可行性，并探索了自体CD1c+/CD141+树突状细胞联合免疫检查点阻断的治疗潜力，为胶质瘤的免疫治疗提供新方向。

 

文献概述
本文回顾了三项针对复发性高级胶质瘤（rHGG）的临床研究和基础研究。研究集中于免疫检查点阻断剂（如nivolumab和ipilimumab）的颅内给药策略，以及自体CD1c+/CD141+树突状细胞（myDC）联合nivolumab/ipilimumab的治疗潜力。此外，研究还探讨了TGFβ在胶质母细胞瘤（GBM）与肿瘤微环境（TME）中线粒体转移过程中的作用及其对肿瘤侵袭性的影响。这些研究为rHGG的免疫治疗策略提供了初步安全性和有效性数据，并揭示了线粒体代谢与侵袭性之间的联系。段落结尾

背景知识
复发性高级胶质瘤（rHGG）是一种高度恶性的中枢神经系统肿瘤，具有极差预后，目前缺乏有效延长生存的治疗手段。免疫检查点阻断剂（如抗PD-1和抗CTLA-4抗体）在系统性给药中疗效有限，因此研究者尝试通过颅内直接注射以增强局部抗肿瘤免疫反应。此外，树突状细胞（myDC）作为关键的抗原呈递细胞，可通过激活T细胞增强抗肿瘤免疫应答。TGFβ信号通路在GBM中高表达，已知其在肿瘤侵袭相关微管形成中起关键作用，研究者进一步探索其在TME中线粒体转移的调控作用。现有研究挑战包括免疫抑制微环境、治疗耐药性以及肿瘤侵袭性难以控制等问题。本研究从给药路径、细胞治疗和代谢调控三个方向切入，旨在探索局部免疫激活、线粒体代谢与肿瘤侵袭性的关联，为rHGG的治疗提供新思路。段落结尾

 

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研究方法与实验
研究包括三项临床试验队列：（1）术前静脉注射nivolumab（10 mg），术后在切除腔或脑组织中局部注射nivolumab和ipilimumab；（2）自体myDC制备并联合nivolumab/ipilimumab颅内注射；（3）体外和体内实验评估TGFβ对线粒体转移和肿瘤侵袭性的影响。实验中使用了胶质瘤模型、流式细胞术、共聚焦成像、胶原侵袭实验等方法。段落结尾

关键结论与观点

• 颅内给予nivolumab和ipilimumab在rHGG患者中具有良好的安全性，未出现预期外不良事件。
• 术后局部给予nivolumab（10 mg）联合不同剂量ipilimumab（1-10 mg）未显著改善总生存期，但最大安全切除术患者生存期显著延长。
• 自体myDC联合nivolumab/ipilimumab可行且安全，术后无进展生存期（PFS）优于历史对照，提示局部免疫激活可能增强抗肿瘤效果。
• TGFβ信号通路促进GBM与TME中星形胶质细胞之间的线粒体转移，进而增强肿瘤侵袭性。
• 线粒体缺陷的GBM细胞在体外和体内模型中表现出更强的线粒体摄取能力，依赖TGFβ/SMAD信号进行代谢补偿。

研究意义与展望
本研究首次验证了颅内免疫检查点阻断的临床安全性，并提示局部给药可能增强免疫应答。此外，TGFβ调控线粒体转移的发现为GBM侵袭性提供了新的治疗靶点，未来可能通过联合靶向线粒体转移或TGFβ通路来提升疗效。段落结尾

 

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结语
本组研究为复发性高级胶质瘤的颅内免疫治疗提供了初步安全数据，并展示了自体树突状细胞联合免疫检查点阻断在术后维持抗肿瘤免疫的潜力。同时，TGFβ介导的线粒体转移机制为GBM侵袭性提供了新的代谢调控视角，未来可结合靶向TGFβ或线粒体转移机制开发更有效的治疗策略。这些发现不仅拓展了rHGG的治疗选择，也为肿瘤免疫治疗和代谢干预提供了新的研究方向，值得进一步临床评估与机制研究。

 

J Duerinck, L Lescrauwaet, I Dirven, S Tuyaerts, and B Neyns. OS03.5.A A PHASE I CLINICAL TRIAL ON THE INTRACRANIAL ADMINISTRATION OF AUTOLOGOUS CD1C(BDCA-1)+ /CD141(BDCA-3)+ MYELOID DENDRITIC CELLS IN COMBINATION WITH IPILIMUMAB AND NIVOLUMAB IN PATIENTS WITH RECURRENT HIGH-GRADE GLIOMA. Neuro-Oncology.