Neuro-Oncology | 肿瘤休眠与衰老及其与免疫系统相互作用的研究

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本研究揭示了抗PD-1和抗CTLA-4单克隆抗体单独或联合在复发性高级胶质瘤中的应用安全性与可行性，同时探讨了线粒体转移在胶质母细胞瘤中的作用及其与免疫微环境的相互作用。研究结果为脑肿瘤免疫治疗策略提供了新的方向。

 

文献概述
本文《OS03 EXPLOITING DORMANCY, SENESCENCE AND THEIR LINKS WITH THE IMMUNE SYSTEM IN BRAIN TUMORS》系列速递，发表于《Neuro-Oncology》杂志，回顾并总结了肿瘤休眠、衰老与免疫系统之间的相互作用在脑肿瘤中的影响。系列文章中包括抗PD-1和抗CTLA-4单克隆抗体在复发高级胶质瘤中的安全性评估，以及线粒体转移在胶质母细胞瘤中的作用及其与TGF-β信号通路的关系。

背景知识
复发性高级胶质瘤（rHGG）是神经肿瘤领域最具挑战性的疾病之一，因其预后极差，缺乏有效的延长生命治疗方案。PD-1和CTLA-4是关键的免疫检查点蛋白，阻断它们可增强抗肿瘤免疫应答。然而，全身性给药效果有限，因此研究尝试局部和术后颅内注射策略。胶质母细胞瘤（GBM）的侵袭性和代谢适应性是其治疗耐药的主要障碍。线粒体转移已被证明是GBM从肿瘤微环境中获取能量支持的机制之一，而TGF-β/SMAD信号通路在GBM中高度活化，可能与线粒体转移及侵袭性相关。本研究进一步探索这些机制，为免疫治疗与代谢靶向治疗的结合提供新思路。

 

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研究方法与实验
在Glitipni I期临床试验中，61例患者被纳入三个队列，接受术前静脉注射10mg NIVO，其中43例接受最大安全切除术（MSR）后脑实质注射NIVO和IPI，22例患者在术后接受颅腔内注射（iCav）不同剂量的NIVO±IPI。此外，在另一研究中，21例患者接受自体CD1c+/CD141+树突状细胞（myDC）联合NIVO/IPI治疗，评估其对生存期与毒性的影响。体外实验采用共培养体系与胶原侵袭实验，结合TGF-β处理和SMAD信号通路分析，探讨线粒体转移与侵袭性增强的关系。

关键结论与观点

• 颅内和术后颅腔注射NIVO±IPI在rHGG患者中是安全的，无预期外不良反应，主要副作用为疲劳（80%）
• 接受最大安全切除术的患者总生存期优于立体定向穿刺患者，但iCav联合IPI未进一步延长生存期
• 自体myDC联合IPI/NIVO在颅内注射中可行且安全，部分患者无进展生存期超过2年，1年OS率达50%
• TGF-β在体外促进线粒体转移与微管形成，SMAD信号通路是其下游关键环节
• 胶质母细胞瘤在体外线粒体耗竭条件下，从微环境获取线粒体的能力增强，依赖TGF-β/SMAD信号
• 研究提示线粒体转移是GBM侵袭性与耐药的关键机制，靶向该过程可能提升治疗效果

研究意义与展望
本系列研究首次系统评估颅内注射免疫检查点抑制剂联合树突状细胞治疗的可行性与安全性，同时揭示TGF-β在GBM线粒体转移中的新作用。未来应进一步探索TGF-β抑制剂与线粒体转移阻断剂在联合治疗中的应用，以及优化术后局部免疫治疗方案。

 

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结语
本系列文献提供了两项重要的研究方向：一是局部免疫治疗在复发性高级胶质瘤中的安全性和生存优势，二是TGF-β/SMAD信号通路在胶质母细胞瘤线粒体转移中的机制研究。这些成果为脑肿瘤的免疫治疗与代谢靶向干预提供了新的思路，有望在未来的II期试验中进一步验证其临床价值。

 

L Lescrauwaet, I Dirven, J Del’haye, B Neyns, and J Duerinck. OS03.4.A REPEATED INTRACRANIAL ADMINISTRATION OF ANTI-PD-1 ALONE OR IN COMBINATION WITH ANTI-CTLA-4 IMMUNE CHECKPOINT-BLOCKING MONOCLONAL ANTIBODIES IN PATIENTS WITH RECURRENT HIGH-GRADE GLIOMA. Neuro-Oncology.