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本研究首次揭示了非裔美国人中LILRB3基因的四个连续错义SNP（LILRB3-4SNPs）与肾移植失功显著相关，并发现其与APOL1等位基因协同加速疾病进展。该变异与多种免疫相关疾病易感性相关，并通过多组学分析显示其可增强炎症及单核细胞铁死亡。
文献概述
本文《LILRB3 genetic variation is associated with kidney transplant failure in African American recipients》，发表于《Nature medicine》杂志，回顾并总结了非裔肾移植受者中LILRB3基因变异与移植物失功能的关联，揭示了其在免疫调控和铁死亡机制中的潜在作用。研究团队通过多个移植队列及大型生物样本库验证了该变异在非裔人群中的高发性及其对移植物存活和肾功能下降的显著影响。
背景知识
肾移植受者中非裔人群的移植物失效率显著高于其他人群，这与遗传变异密切相关。LILRB3是免疫球蛋白样受体家族成员，具有调控免疫细胞功能的作用。在正常情况下，LILRB3通过与SHP-1/2结合，抑制TLR诱导的炎症反应。而本研究中发现的四个连续错义SNP（LILRB3-4SNPs）位于ITIM基序附近，可能干扰SHP-1/2的结合，导致免疫激活和铁死亡增强。铁死亡是一种铁依赖性的非凋亡性细胞死亡形式，与慢性肾病进展密切相关。此外，研究还揭示了该变异与APOL1 G1/G2等位基因的协同效应，提示其在肾病进展中的复合遗传风险。尽管已有研究探讨HLA和非HLA区域SNP与移植失效率的关系，但该研究首次系统性地通过RNA测序结合多组学分析，揭示了非HLA区域的LILRB3基因变异在非裔人群中的特殊作用。该研究为未来基于遗传筛查的移植预后评估和靶向干预提供了新方向。
研究方法与实验
研究团队基于GoCAR队列（n=170）的移植前血液RNA测序数据，结合SNP芯片与靶向DNA测序，筛选与移植物失功相关的等位基因表达分数（AEF），并进一步在多个移植队列（SIRPA、CTOT19、VericiDx）及大型生物样本库（BioMe和All-of-Us）中进行验证。多组学分析包括RNA测序、血清质谱、单细胞测序和体外功能实验。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次揭示了非裔人群中特异性的LILRB3基因变异，为肾移植受者预后评估和干预策略提供新的遗传标志物。未来研究可聚焦于该变异与SHP-1/2结合能力的机制验证，以及在动物模型中模拟该变异的免疫和铁死亡表型。同时，研究结果提示铁死亡抑制剂可能成为携带该变异的肾移植患者的潜在治疗选择。
结语
本研究通过大规模基因组与多组学分析，系统性揭示了LILRB3基因中四个连续错义SNP（LILRB3-4SNPs）在非裔肾移植受者中与移植失功和肾功能下降密切相关。该变异不仅在非裔人群中高频存在，还与APOL1等位基因协同加速终末期肾病进展。机制上，该变异可能通过削弱LILRB3与SHP-2的结合能力，增强TLR刺激下的炎症和铁死亡反应。研究结果为未来在非裔人群中实施遗传筛查和靶向干预提供了理论基础，也为铁死亡相关通路的调控药物开发提供了新的方向。
