Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology | 靶向肝星状细胞PD-L1调控肝脏炎症与纤维化

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本研究揭示了肝星状细胞（HSC）中PD-L1在CCl4诱导的小鼠肝损伤模型中对HSC转录组、炎症细胞浸润及肝纤维化进展的调控作用，为肝纤维化治疗提供了新的潜在靶点。

 

文献概述
本文《Targeting Hepatic Stellate Cell PD-L1 Alters Liver Inflammation and Fibrosis in CCl4 Liver Injury Mouse Model》，发表于《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》杂志，回顾并总结了靶向PD-L1在小鼠模型中对肝星状细胞活化、炎症微环境和纤维化进程的影响。研究采用Cre/loxP系统构建HSC特异性PD-L1敲除小鼠，并通过CCl4诱导的肝损伤模型评估其纤维化程度、免疫细胞浸润变化以及相关细胞因子表达的调控作用。整段通顺、有逻辑，结尾用中文句号。

背景知识
肝纤维化是慢性肝病发展至肝硬化的关键病理阶段，其发生与肝星状细胞（HSC）的活化密切相关。HSC活化为肌成纤维细胞后，分泌大量细胞外基质（ECM），推动纤维化进程。目前治疗策略主要依赖于去除病因，如戒酒、抗病毒治疗等，但无法有效逆转纤维化。PD-L1是免疫检查点分子，主要通过与PD-1结合抑制T细胞和B细胞功能，近年来研究发现其在肝病中也具有非免疫调控功能，如促进HSC活化。本研究聚焦于HSC中PD-L1的非免疫功能，探讨其是否可作为抗纤维化治疗的新靶点。通过构建HSC特异性PD-L1敲除小鼠，并结合多重免疫荧光、单细胞转录组和空间转录组技术，深入分析PD-L1对肝脏炎症和纤维化的影响。段落结尾使用

 

条件性基因敲除小鼠模型：利用Cre-LoxP系统实现特定组织或细胞类型的基因敲除，适用于研究基因在发育、疾病和药物响应中的功能。可避免全身敲除导致的胚胎致死问题，为组织特异性功能研究提供支持。

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研究方法与实验
研究团队通过交配Cd274 floxed小鼠与Collagen1A1-Cre小鼠，构建HSC特异性PD-L1敲除（PD-L1^HSCKO）小鼠模型。随后，将CCl4注射入PD-L1^HSCWT和PD-L1^HSCKO小鼠体内，建立慢性肝损伤模型。采用Trichrome和Picrosirius Red染色评估胶原沉积，免疫荧光和Western blot检测HSC活化标志物。通过多重免疫荧光、单细胞RNA测序和空间转录组分析HSC敲除PD-L1后对肝脏炎症微环境和转录组的影响。同时，利用靶向蛋白质组学分析HSC分泌的细胞因子/趋化因子变化，进一步揭示PD-L1在HSC与Kupffer细胞及髓样细胞相互作用中的作用。每段结尾使用



关键结论与观点

• 在CCl4诱导的肝损伤模型中，HSC特异性敲除PD-L1的小鼠表现出胶原沉积减少和肌成纤维细胞密度下降。
• PD-L1敲除HSC小鼠肝脏中CD8+、GranzymeB+、CD20+淋巴细胞密度升高，而F4/80+ Kupffer细胞和CD11b+髓样细胞密度下降，提示PD-L1缺失可能通过改变趋化因子分泌影响免疫细胞浸润。
• 尽管PD-L1敲除小鼠血清AST和ALT水平与对照组相似，表明肝损伤程度相当，但纤维化程度显著降低，提示PD-L1在HSC活化中起关键作用。
• 空间转录组分析显示，PD-L1敲除后HSC转录组发生全局性变化，涉及ECM、炎症、信号通路等。
• 靶向蛋白质组学揭示，HSC敲除PD-L1后，多个趋化因子如CXCL1、CXCL5、CCL5等的分泌减少，而GDF-15分泌增加，这可能影响Kupffer细胞的趋化和活化。
• 体外实验表明，HSC分泌的THBS1、CXCL1、CXCL5和GM-CSF等趋化因子可促进单核细胞和巨噬细胞的趋化与增殖，而PD-L1缺失可抑制该过程。

研究意义与展望
本研究首次揭示了HSC中PD-L1在肝脏炎症和纤维化中的双重功能，既调控HSC活化，也通过分泌趋化因子影响Kupffer细胞浸润。靶向HSC PD-L1可能成为抗纤维化治疗的新策略。未来可进一步研究PD-L1在不同肝病模型中的作用，并探索其在临床转化中的潜力。每段结尾使用

 

靶向蛋白质组学分析服务：通过定量蛋白质表达变化，研究细胞因子、趋化因子和信号分子在疾病模型中的分泌谱，适用于免疫调控、纤维化机制和药物靶点筛选研究。

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结语
本研究通过构建HSC特异性PD-L1敲除小鼠，结合CCl4诱导肝损伤模型，系统性揭示了PD-L1在调控HSC活化、肝脏炎症及纤维化进程中的关键作用。研究发现，PD-L1缺失可显著降低胶原沉积和Kupffer细胞浸润，同时增加T/B细胞密度，提示其在维持肝脏免疫稳态中的重要作用。通过多组学分析，研究进一步发现PD-L1缺失可全局性改变HSC转录组，影响ECM、炎症、细胞信号通路等生物过程。靶向蛋白质组学和体外功能实验进一步支持PD-L1在HSC分泌因子调控中的作用。因此，HSC PD-L1可作为抗纤维化治疗的新靶点，为未来靶向免疫调控在肝病中的应用提供了理论基础。段落结尾使用

 

Bing Bai, Wenming Bao, Yuanguo Wang, Xianghu Wang, and Ningling Kang. Targeting Hepatic Stellate Cell PD-L1 Alters Liver Inflammation and Fibrosis in CCl4 Liver Injury Mouse Model. Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology.