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本研究开发了一种基于生物正和代谢工程的Biordee策略，通过IgG Fc修饰的外泌体工程，有效促进巨噬细胞介导的吞噬作用，显著抑制化疗诱导的肿瘤外泌体释放，从而增强抗肿瘤免疫应答并抑制乳腺癌肝转移。该策略为肿瘤免疫治疗提供了新的思路。
文献概述
本文《Enhancing Chemotherapy-Related Immune Responses via Bioorthogonal Metabolic Engineering-Driven Tumor Exosomes Elimination》，发表于Advanced Science杂志，回顾并总结了一种新型外泌体清除策略——Biordee，用于增强化疗后的抗肿瘤免疫反应。文章系统性地评估了该策略在小鼠模型中的应用效果，显示其在减少化疗相关外泌体释放、激活T细胞免疫应答以及抑制肿瘤转移方面具有显著作用。
背景知识
肿瘤来源的外泌体（TExo）在肿瘤微环境调控、免疫逃逸和转移前生态位形成中发挥关键作用。特别是外泌体PD-L1可导致CD8+ T细胞功能耗竭，从而抑制系统性抗肿瘤免疫反应。此外，化疗虽为一线治疗，但其可诱导TExo释放，促进肿瘤转移。因此，开发高效清除TExo的策略对提高化疗疗效至关重要。当前已有研究尝试通过药物抑制外泌体生成，或利用纳米材料吸附外泌体，但这些方法受限于靶向效率和临床可行性。本文提出基于糖代谢工程和生物正交反应的Biordee策略，通过修饰肿瘤细胞膜，使外泌体携带叠氮基团，并与DBCO修饰的IgG Fc发生特异性反应，进而被巨噬细胞识别并吞噬。该方法在小鼠模型中有效抑制了化疗诱导的乳腺癌肝转移，同时增强免疫治疗效果，为肿瘤治疗提供了新的生物工程化路径。
研究方法与实验
研究团队首先构建了mannose-N3@liposomes（Man@Lip）递送系统，通过糖代谢工程使肿瘤细胞膜表面表达叠氮基团（N3），进而分泌携带N3的外泌体（TExo-N3）。随后，将DBCO修饰的IgG Fc与TExo-N3进行生物正交反应，构建TExo-Fc。通过流式细胞术、共聚焦显微镜和ELISA等方法评估TExo-Fc与巨噬细胞的结合效率。在小鼠乳腺癌模型中，评估化疗联合Biordee策略对肿瘤生长、免疫微环境及转移的抑制作用。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究提出了一种新型外泌体清除机制，通过生物正交反应促进巨噬细胞吞噬，有效缓解化疗诱导的免疫抑制。未来研究将聚焦于长期毒性评估、TExo清除的靶向特异性优化，以及该策略在其他肿瘤模型中的应用拓展。此外，该方法为外泌体工程化改造及免疫调控提供理论支持，有望与其他免疫检查点抑制剂联合应用，提升肿瘤免疫治疗疗效。
结语
本研究首次将生物正交代谢工程应用于外泌体清除，通过构建TExo-Fc复合物，实现化疗后免疫微环境的重塑。该Biordee策略不仅有效抑制乳腺癌肝转移，还增强系统性抗肿瘤免疫应答。该方法具备良好的生物相容性与安全性，为肿瘤免疫治疗提供了新的生物工程工具。未来可进一步优化靶向性与特异性，拓展至其他癌症及慢性疾病治疗，推动临床转化研究。
