Antibiotics | 从仅抗革兰氏阳性菌到广谱抗生素：新型adarotene衍生物的改造

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本研究基于adarotene结构设计了一系列带正电荷的衍生物，其中SPL207展现出广谱抗菌活性，并对粘菌素耐药菌株具有协同杀菌作用。这一策略为开发新型广谱抗生素提供了重要参考。

 

文献概述
本文《Retargeting Gram-Positive-Only Adarotene-Derived Antibacterials to Broad-Spectrum Antibiotics》，发表于《Antibiotics》杂志，回顾并总结了一种通过结构改造使原本仅作用于革兰氏阳性菌的adarotene类化合物获得广谱抗菌活性的研究策略。文章展示了如何通过引入多胺链增强化合物对革兰氏阴性菌外膜的穿透能力，并验证其膜破坏机制及协同效应。整段通顺、有逻辑，结尾用中文句号。

背景知识
抗生素耐药性已成为全球公共卫生的重大挑战，特别是针对革兰氏阴性菌的治疗选择极为有限。由于其外膜（OM）的高屏障性，许多原本对革兰氏阳性菌有效的抗生素无法进入革兰氏阴性菌体内发挥作用。本研究基于eNTRy规则，设计并合成一系列adarotene衍生物，旨在通过引入带正电荷的化学基团增强其与外膜的相互作用，从而提高膜通透性。同时，该研究还利用分子动力学（MD）模拟深入解析了SPL207如何影响膜结构与Ca2+离子分布。这些工作不仅拓展了传统抗菌化合物的适用范围，也为后续开发具有更高疗效的广谱抗生素奠定了基础。段落结尾使用

 

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研究方法与实验
研究团队基于adarotene骨架设计并合成了一系列多胺链修饰的衍生物，并通过化学合成路线评估其抗菌活性。化合物合成涉及多种化学反应，如还原胺化、Heck反应、Suzuki偶联等。随后，采用荧光渗透性检测和共聚焦显微成像评估化合物对细菌膜通透性的影响。此外，构建了P. aeruginosa的外膜模型，并通过分子动力学（MD）模拟深入解析SPL207与外膜的相互作用机制。最后，通过棋盘法评估其与粘菌素的协同效应。每段结尾使用

关键结论与观点

• SPL207在革兰氏阳性和革兰氏阴性菌中均展现出抗菌活性，MIC值范围为8–64 µM。
• 该化合物能破坏革兰氏阴性菌外膜和内膜的完整性，促进Ca2+扩散并诱导脂质紊乱。
• 在粘菌素耐药菌株中，SPL207与粘菌素表现出强协同抗菌活性，FICI值低至0.047。
• MD模拟显示，SPL207的正电性基团通过与脂多糖（LPS）相互作用，增强其在外膜中的渗透能力。
• 细胞毒性检测显示，SPL207在16 µM浓度下对人肺上皮A549和角质形成HaCaT细胞无显著毒性。

研究意义与展望
尽管目前MIC值仍高于临床使用标准，该研究为开发广谱抗生素提供了一个可行的结构优化方向。未来可通过进一步结构修饰提升抗菌效力和降低MIC值，以对抗多重耐药（MDR）病原体。此外，该策略可拓展至其他抗菌骨架，为新型抗生素开发提供理论基础。

 

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结语
本研究通过化学修饰使原本仅针对革兰氏阳性菌的adarotene类化合物获得对抗革兰氏阴性菌的能力，代表了一种对抗耐药性细菌的新策略。SPL207作为代表性化合物，不仅展现了对多种耐药菌株的活性，还表现出与粘菌素的协同作用，提示其在联合治疗中的潜力。分子动力学模拟进一步揭示其通过增强膜渗透性和扰乱Ca2+稳态发挥作用。这些发现为后续开发具有临床适用性的新型抗生素提供了重要的结构-活性线索。

 

Salvatore Princiotto, Luigi Cutarella, Alessandra Fortuna, Sabrina Dallavalle, and Claudio Pisano. Retargeting Gram-Positive-Only Adarotene-Derived Antibacterials to Broad-Spectrum Antibiotics. Antibiotics.