Journal for Immunotherapy of Cancer | 肿瘤微environment决定巨噬细胞对bexmarilimab的敏感性

小赛推荐：

该研究揭示了bexmarilimab治疗反应在不同肿瘤微environment中的异质性，强调治疗前免疫状态对疗效的影响，并提出可用于预测治疗敏感性的基因表达特征。

 

文献概述
本文《Macrophage sensitivity to bexmarilimab-induced reprogramming is shaped by the tumor microenvironment》，发表于Journal for Immunotherapy of Cancer杂志，回顾并总结了bexmarilimab在不同肿瘤微环境（TME）中对巨噬细胞重编程响应的调控机制。研究使用乳腺癌患者来源的外植体培养（PDEC）模型，结合单细胞RNA测序、空间转录组学及条件培养基处理，系统性分析了Clever-1+巨噬细胞在不同TME中的功能差异及其对治疗反应的影响。

背景知识
近年来，靶向肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的免疫治疗策略在肿瘤微环境调控中展现出巨大潜力，但疗效在不同患者间存在显著异质性。Bexmarilimab是一种靶向Clever-1（Stabilin-1）的人源化IgG4抗体，能够重编程巨噬细胞，增强其抗肿瘤免疫功能。尽管其在多种晚期实体瘤中显示出疾病稳定作用，但疗效预测因素尚不明确。本研究基于乳腺癌患者的PDEC模型，系统性评估了TME和巨噬细胞表型在bexmarilimab响应中的作用。研究发现，免疫静默的TME更易响应bexmarilimab治疗，而高IFN信号的TME则抑制治疗响应。此外，研究还揭示了bexmarilimab在癌旁正常组织中可独立激活B细胞免疫应答，为患者选择和联合治疗策略提供了新的依据。

 

赛业生物深耕基因编辑动物模型与药效评价服务近20年，已为全球超18000家科研机构提供从模型构建、表型分析到机制验证的全流程支持。提供基因敲除、基因敲入、转基因、点突变等多种小鼠模型服务，支持快速扩繁、冻存复苏、病理分析、行为学测试等下游服务。

了解更多

 

研究方法与实验
研究团队利用乳腺癌患者的肿瘤组织及癌旁正常组织构建PDEC模型，并在体外培养48小时后进行RNA测序和多重细胞因子分析。此外，结合单细胞RNA测序和空间转录组技术，研究者进一步解析了不同巨噬细胞亚型（如Clever-1+）在TME中的表达特征及其对bexmarilimab的响应差异。通过Venn图分析和基因表达谱筛选，研究人员鉴定出一组与治疗响应显著相关的基因（如GBP5、FCGR1A、SERPING1、SLAMF7、CXCL9），并验证其在多个独立数据集中的表达变化。

关键结论与观点

• 在免疫静默（immunologically cold）的TME中，bexmarilimab可有效激活巨噬细胞并促进抗肿瘤免疫应答，而在IFN信号富集的TME中则抑制炎症相关基因表达。
• 鉴定出一组bexmarilimab响应基因（APOL4、CXCL9、FCGR1A、FGL2、GBP5、HLA-DOA、SERPING1、SLAMF7），其中GBP5、FCGR1A、SERPING1、SLAMF7和CXCL9的AUC均≥0.75，可用于预测治疗响应。
• 在癌旁正常组织中，bexmarilimab主要通过组织驻留巨噬细胞激活B细胞受体信号，独立于肿瘤对治疗的敏感性。
• IL4I1+巨噬细胞在非响应肿瘤中显著富集，且与免疫检查点抑制剂（如抗PD-L1）响应机制相反，提示bexmarilimab可能适用于与现有免疫治疗药物互补的患者群体。
• 研究还发现，bexmarilimab治疗后，IFNγ信号通路在响应肿瘤中被激活，而在非响应肿瘤中被抑制，进一步支持TME在决定治疗反应中的关键作用。

研究意义与展望
该研究为个体化免疫治疗策略提供了新的分子标志物和机制解释，强调在临床试验设计中需综合考虑TME的免疫特征和巨噬细胞亚型。未来，结合TME免疫分型和基因表达特征，可能有助于更精准地筛选适合bexmarilimab治疗的患者。此外，研究提示，bexmarilimab在正常乳腺组织中的免疫激活作用可能为联合治疗提供新的方向，值得进一步探索其在抗肿瘤免疫启动中的应用潜力。

 

提供多种肿瘤免疫治疗药效评价服务，包括皮下、静脉、原位接种等多种药效模型，支持人源化免疫系统小鼠模型构建，用于评估bexmarilimab等免疫治疗药物的体内效果。可提供CAR-T、抗体药物、细胞治疗等多种药效研究服务。

了解更多

 

结语
本研究系统性地揭示了bexmarilimab在不同肿瘤微环境中的异质性响应模式，提出了一组可用于预测治疗反应的基因特征，并强调了肿瘤免疫景观在治疗决策中的核心作用。研究结果提示，在未来的临床试验中，应基于TME的免疫状态和巨噬细胞表型进行患者分层，以提高bexmarilimab的治疗成功率。此外，该研究还指出，bexmarilimab在癌旁正常组织中可激活B细胞免疫应答，这可能为肿瘤免疫治疗的联合策略提供新的思路。整体而言，这项工作为TAM靶向治疗的精准医学发展奠定了重要基础，并为泛癌种免疫治疗的个体化方案设计提供了理论支持。

 

Jenna H Rannikko, Rita Turpin, Pia Boström, Ilkka Koskivuo, and Maija Hollmén. Macrophage sensitivity to bexmarilimab-induced reprogramming is shaped by the tumor microenvironment. Journal for Immunotherapy of Cancer.