Nature | 结合至释放策略突破内吞限制实现靶向抗癌药物递送

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本研究为针对低内吞效率靶点的 药物开发 提供了全新的化学递送范式，启发研究人员重新设计 抗体药物偶联物 的释放机制。

 

文献概述

本文《A binding-to-release strategy for targeted anticancer drug delivery》，发表于《Nature》杂志，系统探讨了通过一种名为“结合至释放”（BTR）的新策略，克服传统药物偶联物对受体介导内吞作用的依赖。文章详细阐述了利用磷（V）-酚交换（PhoPEx）化学技术，在药物结合靶点结合口袋时，通过邻近亲核残基直接触发药物释放的机制，从而在无需内吞的情况下实现高效的肿瘤靶向递送。

背景知识

当前 癌症 治疗中，抗体药物偶联物（ADCs）和 小分子药物偶联物（SMDCs）的成功在很大程度上依赖于靶点的高效内吞和溶酶体运输。然而，人类膜蛋白中仅有约 10% 具备高效内吞能力，这导致大量具有治疗潜力的靶点，如 成纤维细胞活化蛋白（FAP）和 程序性死亡配体 1（PD-L1），因内吞效率低下而难以被有效利用。传统的内吞至释放（ITR）模式在这些靶点上面临药物解离快、清除迅速、疗效受限的瓶颈。此外，溶酶体运输路径的多步骤低效性进一步限制了细胞内药物的释放量。因此，开发一种不依赖内吞、能直接在细胞外结合位点触发释放的策略，成为拓展 肿瘤治疗 靶点范围的关键切入点。

 

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研究方法与核心实验

作者首先开发了磷（V）-酚交换（PhoPEx）化学反应，这是一种受硫（VI）氟交换（SuFEx）启发的化学工具，能够在靶点结合口袋内通过邻近效应触发药物释放。研究团队利用 分子对接 预测 FAP 结合口袋中的关键亲核残基，并合成了带有荧光报告分子和细胞毒性药物（如 MMAE）的 FAP 靶向偶联物。通过 体外 荧光释放实验、细胞 毒性实验以及 活体成像 技术，验证了 PhoPEx 偶联物在 FAP 阳性细胞上的特异性释放和杀伤作用，同时排除了内吞作用的影响。研究还采用了 定点突变、串联质谱（MS/MS）和 冷冻电镜（Cryo-EM）技术，精确定位了触发反应的关键残基 Tyr745。此外，研究团队在 CDX 模型（细胞来源异种移植）和 PDX 模型（患者来源异种移植）中，对比了 BTR 策略与传统 ITR 策略的 药代动力学 特征和 抗肿瘤疗效。

关键结论与观点

• PhoPEx 化学实现了不依赖内吞的药物释放：FAP-BTR-SMDC 在肿瘤内的药物暴露量（AUC0–120 h）比依赖内吞的 FAP-ITR-SMDC 高出 5.9 倍，且肿瘤与血液、肿瘤与肝脏的比值分别提高了 14.7 倍和 55.1 倍，显著降低了脱靶毒性。
• 关键反应位点为 Tyr745：通过 MS/MS 和 Cryo-EM 证实，FAP 蛋白上的 Tyr745 残基是触发 PhoPEx 反应的关键亲核位点，突变该位点（Y745F）导致药物释放效率下降 63%，证明了邻近诱导释放机制的特异性。
• BTR 策略显著拓宽了治疗窗口：在多种 肿瘤模型 中，FAP-BTR-SMDC 的最大耐受剂量（MTD）是 FAP-ITR-SMDC 的 7.5 倍，且在 肉瘤 和 胰腺腺鳞癌 PDX 模型中实现了近乎完全的肿瘤消退，证明了其在难治性肿瘤中的巨大潜力。
• 策略具有广泛的适用性：该研究成功将 BTR 策略扩展至 PD-L1 靶点，利用 mRNA 展示 筛选出的环肽配体结合 PhoPEx 化学，实现了 PD-L1 阳性肿瘤的高效靶向治疗，表明该框架可应用于多种低内吞效率的 临床靶点。

研究意义与展望

该发现为 药物开发 领域提供了一种突破性的互补策略，使得针对那些传统上被认为“不可成药”的低内吞膜蛋白成为可能。通过实现细胞外原位释放，BTR 策略不仅提高了药物在 肿瘤微环境 中的分布，还利用旁观者效应杀伤邻近的抗原阴性细胞，这对于治疗具有高度异质性的 实体瘤 尤为重要。此外，该策略在 临床监测 中的应用潜力巨大，如利用激活型荧光探针在手术中实时检测 淋巴结 转移情况，提高了诊断的准确性。未来，基于 PhoPEx 的 BTR 平台有望成为 疾病建模 和新型偶联药物研发的重要工具，推动更多难治性 癌症 的治疗进展。

 

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结语

本研究通过创新性地提出“结合至释放”（BTR）策略，成功打破了传统药物偶联物对受体介导内吞作用的依赖，为 癌症 治疗开辟了新途径。利用 PhoPEx 化学技术，研究团队在 FAP 和 PD-L1 等低内吞效率靶点上实现了高效的药物释放，显著提升了肿瘤靶向性并降低了全身毒性。这一成果不仅解决了长期困扰 药物研发 领域的内吞瓶颈问题，更为针对 实体瘤 微环境的治疗提供了强有力的工具。从实验室的化学设计到临床前模型的优异表现，BTR 策略展示了从基础研究到临床转化的巨大潜力，有望成为未来 肿瘤照护 体系中不可或缺的一环，为更多难治性 疾病 患者带来新的希望。

 

Zihao Wen, Mengxin Xu, Zijun Yan, Changlun Wang, and Zhibo Liu. A binding-to-release strategy for targeted anticancer drug delivery. Nature.