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本研究揭示了 克罗恩病 纤维化中关键的免疫 - 基质互作机制，为 肠道纤维化 的靶向治疗提供了新的 S100A8/A9 和 CCR1 干预策略，提示在实验设计中需重点关注巨噬细胞亚群与成纤维细胞的通讯网络。
文献概述
本文《S100A8/A9-High Macrophages Activate Intestinal Fibroblasts via mCCL6/hCCL15-CCR1 Axis to Drive Intestinal Fibrosis in Crohn's Disease》，发表于《Advanced Science》杂志，系统探讨了克罗恩病（CD）中肠道纤维化的细胞起源与分子机制，特别是鉴定了一类高表达 S100A8/A9 的促纤维化巨噬细胞亚群及其通过趋化因子轴激活成纤维细胞的具体路径。背景知识
克罗恩病是一种慢性炎症性肠病，其最严重的并发症之一是肠道纤维化狭窄，导致约 75% 的患者最终需要手术干预，目前缺乏有效的抗纤维化药物。该研究解决的 克罗恩病 痛点在于未能明确驱动成纤维细胞过度激活和细胞外基质（ECM）异常沉积的上游免疫细胞亚群及关键信号分子。目前针对 S100A8/A9 或 CCR1 在肠道纤维化中的具体作用机制尚不清晰，且缺乏针对该轴线的临床前验证。本研究切入点在于利用单细胞测序数据重新分析，锁定高表达 S100A8/A9 的巨噬细胞亚群，并通过体内过继转移和体外共培养体系，证实了该亚群通过分泌 mCCL6（人源同源物为 hCCL15）激活成纤维细胞上的 CCR1 受体，进而驱动纤维化进程。
研究方法与核心实验
作者首先利用全层克罗恩病组织的单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据，通过细胞通讯分析（CellChat）和细胞距离分析（scDist），筛选出在狭窄区域富集且与成纤维细胞通讯最强的 S100A8/A9 高表达巨噬细胞亚群。为了验证其因果作用，研究构建了慢性 DSS 诱导的结肠炎小鼠模型，采用过继转移技术将体外诱导的 S100A8/A9hi 巨噬细胞回输至小鼠体内，观察其对肠道纤维化的影响。此外，研究还使用了 S100a9 敲低的巨噬细胞进行反向验证，并利用 S100A8/A9 抑制剂（Paquinimod）及 mCCL6 中和抗体进行药理学干预。在机制层面，通过蛋白质组学分析筛选关键分泌因子，结合免疫共沉淀、染色质免疫共沉淀（ChIP）及双荧光素酶报告基因实验，深入解析了 S100A9 通过 TLR4 激活 STAT3 进而转录调控 CCL6 表达的分子机制。关键结论与观点
研究意义与展望
该发现为 药物开发 提供了新的靶点组合，即针对 S100A8/A9 复合物、STAT3 或 CCR1 的抑制剂可能成为治疗克罗恩病肠道纤维化的有效手段。在 临床监测 方面，血清 hCCL15 水平或可作为评估肠道狭窄风险及疾病活动度的生物标志物。对于 疾病建模，本研究提示在构建炎症性肠病纤维化模型时，应重点考虑巨噬细胞亚群的重编程及其与基质细胞的互作，利用基因编辑小鼠或人源化模型进一步验证该轴线的治疗潜力。
结语
本研究深入剖析了克罗恩病肠道纤维化的复杂免疫微环境，首次确立了 S100A8/A9hi 巨噬细胞作为核心效应细胞的关键地位。通过解析 S100A8/A9-TLR4-STAT3-CCL6/CCR1 这一完整的信号传导轴，研究不仅揭示了纤维化发生的分子开关，更为临床转化提供了明确的干预靶点。从实验室机制解析到临床前药效验证，该成果为开发阻断肠道纤维化进展的新型疗法奠定了坚实的理论基础，有望改变目前克罗恩病患者主要依赖手术切除狭窄肠段的被动治疗局面，为构建更完善的 克罗恩病 照护体系提供了重要的科学支撑。
