Nature Communications | 黏膜黑色素瘤围手术期帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗的免疫机制研究

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该研究揭示了CD8⁺ T细胞活化状态与TCR克onality在黏膜黑色素瘤治疗反应中的关键作用，为优化围手术期免疫联合抗血管治疗策略提供了可操作的生物标志物框架，尤其对难治性MM患者的个体化治疗设计具有直接指导意义。

 

文献概述

本文《A phase II peri-operative study of pembrolizumab plus lenvatinib for mucosal melanoma》，发表于《Nature Communications》杂志，系统探讨了在可切除黏膜黑色素瘤（MM）中，新辅助帕博利珠单抗联合仑伐替尼的疗效与免疫微环境动态变化。研究结合病理评估与多组学分析，揭示了治疗响应者与非响应者在基线免疫特征、TCR库重塑及空间互作上的显著差异，为理解抗PD-1联合VEGFR抑制在MM中的作用机制提供了高分辨率图谱。

背景知识

黏膜黑色素瘤（MM）是一种起源于黏膜组织的恶性黑色素瘤，占亚洲人群黑色素瘤的~20%，其侵袭性强、易转移，且对单一抗PD-1治疗响应率低（ORR ~13-19%），亟需更有效的治疗策略。目前，VEGFR抑制剂联合ICI的组合虽在晚期MM中显示出一定疗效，但其在围手术期的应用仍属探索阶段，尤其缺乏对响应机制的深入解析。研究瓶颈在于：如何识别潜在响应者？为何部分患者原发耐药？本研究的切入点在于：通过围手术期设计，利用术前组织与术后标本的纵向对比，结合WES、spatial transcriptomics、TCR-seq等多组学技术，系统描绘治疗诱导的免疫微环境重塑轨迹，从而挖掘关键的预后与预测性生物标志物。

 

针对黏膜黑色素瘤等难治性肿瘤的免疫机制研究，赛业生物提供全人源化抗体小鼠模型（HUGO-Ab®），支持高亲和力、低免疫原性全人源抗体的筛选与开发。该模型可用于抗PD-1、抗VEGFR等靶点的抗体药物发现，结合AI辅助抗体筛选技术，显著缩短研发周期，助力从靶点验证到先导化合物优化的全流程。适用于肿瘤免疫、自身免疫性疾病及传染病研究。

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研究方法与核心实验

研究采用单臂、II期临床试验设计（NCT04622566），纳入26例可切除MM患者，接受2周期新辅助帕博利珠单抗+仑伐替尼，随后手术，术后继续帕博利珠单抗辅助治疗。主要终点为病理完全缓解（pCR）率。研究收集了配对的新辅助治疗前后肿瘤组织，构建了小鼠PDX模型用于药效验证，并系统开展了全外显子测序（WES）、数字空间分析（DSP）、多重免疫组化（mIHC）和TCR测序（TCR-seq），以解析分子与免疫特征。

关键结论与观点

• 在21例手术患者中，pCR率为9.5%，MPR率为19.0%，病理缓解率（PRR）达38.1%；中位RFS为14.8个月，1年RFS率为61.9%。这表明尽管pCR未达预设目标，但联合方案仍可诱导相当比例的病理缓解，提示其在MM中具有临床活性。
• 基线时，响应者肿瘤微环境（TIME）呈现“热”表型，表现为CD8⁺和CD4⁺ T细胞浸润显著更高，且IFN-γ信号与抗原提呈通路富集；而非响应者则呈现“冷”表型。这提示基线T细胞浸润水平可作为潜在的预筛选标志物。
• 治疗后，非响应者肿瘤中T细胞浸润增加，血管正常化（CD31⁺αSMA⁺血管比例上升），且肿瘤细胞内在的抗原提呈与趋化因子信号上调，表明仑伐替尼可重塑“冷”肿瘤为“炎症型”。这为延长新辅助疗程或联合TIL疗法提供了理论依据。
• 响应者中，高丰度TCR克隆型比例增加，且克隆持续性更高；空间分析显示CD4⁺与CD8⁺ T细胞间距离更短，提示更强的免疫协同作用。这表明有效响应依赖于扩增并维持抗原特异性T细胞克隆，而非非特异性扩增。
• 治疗后激活的CD8⁺和CD4⁺ T细胞特征评分与更长的RFS和DMFS显著相关，且在独立队列中验证。这确立了T细胞活化状态作为跨队列、跨疗法的稳健预后标志物，支持其用于指导个体化治疗时长。

研究意义与展望

该研究为药物开发提供了明确的机制性靶点：应优先开发能促进CD8⁺ T细胞浸润与活化、增强TCR克隆持续性的联合策略，例如与细胞疗法或新型共刺激激动剂联用。

在临床监测方面，基线TIME分型与治疗后T细胞活化评分有望成为动态生物标志物，用于早期识别响应者，指导手术时机或辅助治疗决策，推动精准围手术期管理。

在疾病建模上，研究强调需构建能模拟“冷”与“热”TIME的MM模型，如人源化PDX模型，以体外重现血管正常化与T细胞招募过程，加速新药筛选与机制验证。

 

为深入研究黏膜黑色素瘤的肿瘤微环境与免疫治疗响应机制，赛业生物提供免疫系统人源化小鼠模型（如huHSC-C-NKG-ProF），可重建包括T、B、NK、DC在内的多种人类免疫细胞，支持全免疫系统功能研究。该模型适用于评估免疫检查点抑制剂、CAR-T/NK细胞疗法及联合用药的体内药效，是研究人类免疫应答与肿瘤互作的理想平台，助力转化医学研究。

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结语

本研究系统解析了帕博利珠单抗联合仑伐替尼在黏膜黑色素瘤围手术期治疗中的免疫学机制，揭示了基线免疫微环境状态、T细胞活化与TCR克隆动态在决定治疗结局中的核心作用。尽管pCR率未达预期，但较高的病理缓解率与可接受的安全性支持该方案的进一步探索。研究最大的贡献在于提出了“免疫重塑轨迹”模型：在“冷”肿瘤中，联合治疗可诱导血管正常化与免疫激活，部分缩小免疫鸿沟；而在“热”肿瘤中，治疗则强化已有免疫应答，促进克隆持续。这一发现为未来临床试验设计提供了关键依据——应根据基线TIME分型制定差异化治疗策略，例如对“冷”肿瘤延长新辅助周期或联合细胞疗法。此外，激活的CD8⁺ T细胞特征作为稳健预后标志物，有望指导个体化治疗时长。总体而言，该研究为提升MM治疗效果奠定了机制基础，推动了从“一刀切”到“免疫导向”的围手术期治疗范式转变，是迈向精准免疫治疗的重要一步。

 

Lili Mao, Yumei Lai, Hong Zheng, Jie Dai, and Lu Si. A phase II peri-operative study of pembrolizumab plus lenvatinib for mucosal melanoma. Nature Communications.