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该研究通过AI加速适配体药物发现，为DMD的抗纤维化治疗提供了全新策略，其靶向CTGF-CT结构域的设计规避了传统抗体引发的补偿性TGF-β1上调问题，对相关领域的药物开发具有直接指导意义。
文献概述
本文《AI-powered therapeutic aptamer drug discovery: Targeting the CT-domain of CTGF for duchenne muscular dystrophy》，发表于《Acta Pharmaceutica Sinica. B》杂志，系统探讨了利用生成式AI模型AptGEN快速筛选靶向CTGF-CT结构域的适配体药物Apc003OA，并验证其在DMD模型中的抗纤维化效果。研究突破了传统SELEX筛选周期长、效率低的瓶颈，实现了从靶点验证到候选药物推进的全链条加速。背景知识
杜氏肌营养不良症（DMD）是一种X染色体连锁的致死性遗传病，由dystrophin基因突变导致进行性肌肉退化和纤维化，最终引发呼吸与心功能衰竭。尽管恢复dystrophin表达是根本策略，但临床进展有限。纤维化作为DMD的核心病理过程，严重抑制肌肉再生并加速功能丧失，因此成为关键干预节点。在多种促纤维化因子中，CTGF（CCN2）被证实高度表达于DMD患者肌肉组织，且与纤维化程度正相关，是潜在治疗靶点。然而，靶向CTGF-VWC结构域的抗体药物FG-3019（Pamrevlumab）在III期临床试验中未能达到主要终点，提示VWC并非最优靶点。本研究发现，CTGF的CT结构域在驱动纤维化中作用更强，且不诱导补偿性TGF-β1上调，而VWC靶向反而激活TGF-β1，削弱疗效。因此，选择CTGF-CT结构域作为新靶点，结合适配体药物的优势，成为突破当前DMD抗纤维化治疗瓶颈的关键切入点。
研究方法与核心实验
研究采用mdx小鼠作为DMD的动物模型，通过CRISPR/Cas9构建CTGF基因敲除的Rat 2成纤维细胞，用于验证不同结构域缺失突变体的功能。使用生物层干涉（BLI）和ELONA检测适配体与CTGF-CT结构域的结合亲和力。AI模型AptGEN基于变分自编码器（VAE）与生成对抗网络（GAN）混合架构，利用前几轮SELEX的NGS数据进行训练，预测高亲和力适配体序列。经RosettaFold2NA预测结构并进行截短与突变分析，最终获得优化序列Apc003。化学修饰引入2'-O-甲基于C/G位点以增强核酸酶抗性，并通过脂肪酸（OA）偶联延长体内半衰期。药代动力学在SD大鼠中评估，组织分布与疗效在mdx小鼠中验证，采用Western blot、Masson染色、肌力测试等评估纤维化标志物与功能改善。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究为药物开发提供了AI驱动的适配体发现新范式，尤其适用于靶向传统小分子或抗体难以成药的柔性蛋白结构域。Apc003OA的成功推进至获得FDA孤儿药与儿科罕见病设计，凸显其临床转化潜力。未来可探索该策略在其他纤维化疾病中的应用，如肺纤维化或肝纤维化，拓展CTGF靶向治疗的适应症范围。
结语
本研究通过整合AI建模与实验验证，确立了CTGF-CT结构域作为DMD抗纤维化治疗的优越靶点，并开发出高效、安全的适配体药物Apc003OA。该药物不仅克服了抗体疗法引发的TGF-β1代偿性激活问题，还凭借小分子尺寸实现更优的肌肉组织穿透与滞留。从靶点发现到候选药物推进仅用10个月，展示了AI在加速罕见病药物开发中的巨大价值。Apc003OA的临床前景为DMD患者提供了新的治疗希望，同时也为其他以纤维化为特征的遗传性肌肉疾病提供了可借鉴的精准干预路径。该成果标志着从实验室机制探索到临床候选药物的高效转化，有望成为未来DMD综合管理中的重要基石。
