Journal of Clinical Oncology | B7H3作为抗LAG3联合抗PD1新辅助治疗耐药新标志物

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该研究首次揭示了B7H3在抗LAG3和抗PD1联合治疗中的耐药预测价值，为黑色素瘤个体化新辅助治疗策略提供了关键生物标志物线索。

 

文献概述

本文《Long-term survival & biomarker analysis evaluating neoadjuvant plus adjuvant relatlimab (anti-LAG3) and nivolumab (anti-PD1) in patients with resectable melanoma》，发表于《Journal of Clinical Oncology》杂志，系统探讨了抗LAG3（relatlimab）与抗PD1（nivolumab）联合新辅助治疗在可切除III/IV期黑色素瘤患者中的长期疗效与生物标志物特征。研究更新了中位47个月随访的生存数据，并通过转录组分析揭示了与病理反应和耐药相关的基因表达特征，特别是B7H3的上调与不良反应显著相关。

背景知识

黑色素瘤是一种高度侵袭性的皮肤肿瘤，尽管免疫检查点抑制剂如PD-1和CTLA-4阻断已显著改善晚期患者预后，但仍有相当比例患者出现复发或耐药。目前，LAG-3作为新兴免疫检查点靶点，与PD-1联合治疗已在晚期黑色素瘤中显示出优于单药的无进展生存。然而，在可切除患者中，新辅助免疫治疗虽能提高病理缓解率，仍缺乏有效预测标志物指导患者筛选。当前研究瓶颈在于：如何识别对抗LAG3+抗PD1联合方案原发耐药的患者？如何克服T细胞耗竭微环境？本研究通过纵向收集术前与术后组织样本，结合Nanostring nCounter全癌免疫360分析，系统探索了与MPR（主要病理缓解）相关的基因表达特征，发现IFN-γ、TIGIT等炎症相关通路在MPR患者中显著上调，而B7H3（CD276）则在非MPR患者中高表达，提示其可能作为耐药驱动因子和潜在干预靶点。

 

针对黑色素瘤免疫治疗耐药机制研究，特别是B7H3（CD276）作为潜在耐药标志物的发现，我们提供全基因组敲除细胞库与定制基因敲除细胞系服务，支持高通量筛选耐药相关基因并构建精准疾病模型。适用于肿瘤免疫逃逸机制、T细胞耗竭微环境及新型免疫检查点功能研究，助力开发克服抗PD-1/LAG-3耐药的联合疗法。

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研究方法与核心实验

本研究基于一项多中心II期临床试验（NCT02519322），纳入30例临床III/IV期可切除黑色素瘤患者，接受2周期nivolumab（480mg）与relatlimab（160mg）新辅助治疗，随后进行手术及最多10周期辅助治疗。主要终点为病理反应，定义为≤10%存活肿瘤（MPR）。长期随访中评估了4年事件无发生率（EFS）、无复发生存（RFS）和总生存（OS）。所有患者均采集术前组织样本，部分患者提供术后样本，使用Nanostring nCounter PanCancer IO360平台进行基因表达谱（GES）分析。通过差异表达分析比较MPR与非MPR组，结合ROC曲线评估各基因特征对MPR的预测能力，并进一步分析TIGIT和B7H3表达与EFS的关系。

关键结论与观点

• 63%的患者达到MPR，4年EFS为80%，MPR患者4年RFS高达95%，显著优于非MPR组（60%，p=0.015），表明新辅助联合免疫治疗具有持久临床获益。
• MPR患者术前组织中IFN-γ、B细胞、CD8+ T细胞、TIGIT等免疫激活相关基因特征显著上调，提示预存抗肿瘤免疫状态是治疗响应的基础。
• B7H3在非MPR患者中显著高表达，AUC达0.893，且高B7H3表达与显著缩短EFS相关（p<0.001），表明B7H3是潜在耐药生物标志物。
• TIGIT高表达可完全预测MPR（AUC=1.0，PPV=100%），提示其作为正向响应标志物的潜力，可用于筛选优势人群。
• 联合分析显示，B7H3-low/TIGIT-high患者4年EFS达100%，而B7H3-high/TIGIT-low组仅29%，提示双标志物模型可更精准分层患者，指导治疗决策。

研究意义与展望

该研究为黑色素瘤新辅助免疫治疗提供了关键的长期随访数据，证实了抗LAG3+抗PD1方案的持久疗效。更重要的是，首次在临床队列中揭示了B7H3作为抗PD1/抗LAG3耐药的强预测因子，提示其可能介导免疫逃逸机制。这一发现为开发克服耐药的联合策略提供了新方向，例如靶向B7H3的抗体药物或CAR-T疗法。同时，TIGIT作为响应标志物，可能有助于优化患者选择，避免对低概率响应者进行过度治疗。

 

基于本研究发现的B7H3耐药关联，我们提供HUGO-GT®全基因组人源化小鼠模型定制服务，可精准模拟人类B7H3基因表达与调控环境，用于评估抗B7H3抗体药物疗效及联合免疫治疗方案的体内药效。适用于黑色素瘤、肿瘤免疫微环境及免疫检查点抑制剂耐药机制研究，支持临床前药物开发与IND申报。

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结语

本研究确立了nivolumab联合relatlimab在可切除III/IV期黑色素瘤中的长期临床价值，4年EFS达80%，MPR患者复发风险极低。更重要的是，通过系统性转录组分析，揭示了B7H3作为耐药关键驱动因子和TIGIT作为响应预测因子的双重生物标志物模型。这一发现不仅为临床提供了潜在的预后分层工具，更指明了未来干预方向——即靶向B7H3可能逆转对双免疫检查点阻断的耐药。从实验室到临床，该研究为构建更精准的黑色素瘤新辅助治疗路径奠定了基石，推动个体化免疫治疗进入标志物驱动时代。未来需在更大队列中验证这些发现，并探索B7H3靶向联合方案的临床可行性，以进一步提升治愈率。

 

Elizabeth M Burton, Denái R Milton, Michael T Tetzlaff, Hussein A Tawbi, and Rodabe N Amaria. Long-term survival & biomarker analysis evaluating neoadjuvant plus adjuvant relatlimab (anti-LAG3) and nivolumab (anti-PD1) in patients with resectable melanoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology.