Signal Transduction and Targeted Therapy | tislelizumab联合化疗在晚期上皮性卵巢癌中的应用：一项探索性NAIVE试验

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该研究为EOC的免疫治疗策略提供了关键证据，揭示了CXCL13+Th1–GC B-cell–TLS轴作为预测疗效的潜在生物标志物，对免疫检查点抑制剂联合化疗的临床设计具有直接指导意义。

 

文献概述

本文《Neoadjuvant tislelizumab (anti-PD-1 antibody) plus chemotherapy in patients with advanced epithelial ovarian cancer: the exploratory NAIVE trial》，发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志，系统探讨了在晚期上皮性卵巢癌（EOC）患者中，使用PD-1抑制剂tislelizumab联合铂类化疗作为新辅助治疗的临床疗效与免疫调节机制。研究通过前瞻性II期试验设计，对比了单独化疗与联合免疫治疗的疗效差异，并结合单细胞RNA测序和CyTOF技术深入解析了肿瘤微环境（TME）的动态变化。进一步分析揭示了治疗响应与特定免疫细胞亚群及三级淋巴结构（TLS）活性之间的关联，为精准免疫治疗提供了潜在靶点和生物标志物线索。

背景知识

上皮性卵巢癌（EOC）是女性生殖系统中最致命的恶性肿瘤之一，约70%的患者在诊断时已处于晚期（FIGO III–IV期），5年总生存率低于45%。目前，对于不适合直接手术的患者，新辅助化疗（NAC）联合中间型肿瘤细胞减灭术（IDS）是标准治疗方案之一。然而，多项研究显示，与直接减瘤术相比，NAC并未显著改善总生存期，提示需要更有效的治疗策略。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）在多种实体瘤中取得突破，但在未经筛选的EOC患者中，单药ICI的客观缓解率（ORR）不足15%，表明存在显著的耐药机制。这可能与TME的免疫抑制状态、T细胞耗竭及缺乏有效的抗原呈递有关。因此，如何重塑TME以增强抗肿瘤免疫成为研究热点。化疗药物如铂类可诱导免疫原性细胞死亡，促进肿瘤抗原释放并上调MHC-I表达，理论上可增强ICI疗效。但既往研究缺乏系统性免疫图谱支持。本研究正是在此背景下，探索tislelizumab联合NAC在EOC中的可行性与机制，旨在识别预测响应的关键免疫特征，从而推动个体化免疫治疗策略的发展。

 

针对上皮性卵巢癌（EOC）研究，赛业生物提供全基因组人源化小鼠模型HUGO-GT®，支持原位基因替换，保留完整基因组序列（包括UTR、内含子等），可用于模拟人类基因调控模式，研究肿瘤发生机制及药物响应。该模型适用于需要精准模拟人类疾病表型的临床前研究，尤其适合评估靶向CXCL13、B细胞或TLS通路的新型免疫疗法。

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研究方法与核心实验

该研究采用前瞻性、单中心、开放标签、随机对照设计（NAIVE试验，NCT04815408），纳入25例FIGO IIIC–IV期EOC患者，随机分配至新辅助化疗联合tislelizumab组（NACI, n=13）或单独化疗组（NAC, n=12）。所有患者接受三周期nab-紫杉醇+卡铂方案，NACI组额外接受tislelizumab（200mg每三周）。主要终点为1年无进展生存（PFS）率，次要终点包括PFS、R0切除率、病理反应评分（CRS）及安全性。通过scRNA-seq和CyTOF对治疗前后肿瘤样本进行高维免疫图谱分析，重点解析T细胞、B细胞、巨噬细胞等亚群的动态变化。利用Monocle3进行拟时序分析以追踪B细胞分化轨迹，并通过CellChat分析细胞间通讯网络。所有患者在IDS后继续接受辅助化疗联合贝伐珠单抗，维持治疗根据BRCA1/2和HRD状态决定使用PARPi±贝伐珠单抗或观察。

关键结论与观点

• NACI组的中位PFS为27.17个月，较NAC组的21.77个月有所延长（HR=0.439），尽管未达到统计学显著性，但2年PFS率从31.75%提升至62.31%，提示存在“长尾效应”，可能反映ICI诱导的持久免疫记忆，对后续免疫治疗方案设计具有重要启示。
• 客观缓解率（ORR）在NACI组为69.2%，高于NAC组的58.3%，且NACI组中有患者达到完全缓解（CR），而NAC组无CR，表明tislelizumab增强了肿瘤退缩能力，支持其在新辅助治疗中的应用价值。
• R0切除率在NACI组达84.6%，显著高于NAC组的41.7%，且CRS3率更高（30.8% vs 25%），说明联合治疗提高了手术可切除性，为肿瘤细胞减灭术的成功提供了更大机会。
• 免疫相关不良事件（irAE）发生率为30.77%，均为1–2级，主要包括甲状腺功能减退、皮疹和免疫性肺炎，经对症处理后可逆，未影响后续治疗，证实tislelizumab联合化疗的安全性可控。
• scRNA-seq和CyTOF分析显示，治疗响应者（NACI-WR）的CD8+ T细胞表现出更强的细胞毒性特征（如GZMB、PRF1高表达）和代谢适应性，而无响应者则呈现T细胞耗竭表型（PDCD1、TIGIT、TOX高表达），提示T细胞功能状态是决定疗效的关键因素，可作为预测标志物开发方向。
• 响应者中CXCL13+Th1细胞显著富集，并与GC B细胞和TLS活性正相关，且B细胞向IgG+浆细胞分化增强，表明CXCL13+Th1–GC B-cell–TLS轴是驱动抗肿瘤免疫的核心通路，为生物标志物开发和联合靶向策略提供新思路。
• 非响应者中NFKB1+巨噬细胞富集，表达高水平IL-1A/B和PTGS2，提示其可能介导免疫抑制微环境，是潜在的耐药机制和干预靶点。

研究意义与展望

该研究首次系统描绘了tislelizumab联合化疗在EOC新辅助治疗中的免疫动态图谱，揭示了TLS活性与治疗响应的强关联，为未来临床试验中纳入TLS作为分层因素或疗效预测指标提供了理论依据。同时，发现CXCL13+Th1细胞与GC B细胞的协同作用，提示可通过增强B细胞应答或促进TLS形成来提升ICI疗效，这为药物开发提供了新靶点，例如开发靶向CXCL13或B细胞活化通路的双特异性抗体。

从临床监测角度，可通过治疗前活检评估TLS密度或CXCL13+Th1频率，实现患者分层，指导个体化治疗决策。此外，研究提示PARPi维持治疗可能与ICI产生协同效应，需在更大队列中验证，以优化EOC的全程管理策略。

在疾病建模方面，该研究强调需构建包含完整免疫微环境的PDX模型，特别是保留TLS结构，以更真实模拟人类EOC的免疫特征，用于筛选能激活B细胞–T细胞–TLS轴的新型免疫疗法。

 

为深入研究tislelizumab作用机制，赛业生物提供HUGO-Ab®全人源化抗体小鼠平台，可用于开发高亲和力、低免疫原性的全人源抗体。结合AI辅助抗体筛选技术，可加速针对PD-1、CXCL13等靶点的新型抗体药物发现。该平台适用于肿瘤免疫、自身免疫疾病等领域，支持从抗原设计到功能验证的一站式抗体开发服务。

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结语

本研究为晚期上皮性卵巢癌的免疫治疗提供了重要的临床与机制证据。尽管tislelizumab联合新辅助化疗未能在统计学上显著延长PFS，但其在2年PFS率、R0切除率和病理缓解方面的数值优势，结合免疫图谱揭示的“长尾”效应特征，支持该策略在特定人群中的潜在价值。关键发现——CXCL13+Th1–GC B-cell–TLS轴的激活与治疗响应密切相关——不仅为预测疗效提供了新型生物标志物，也揭示了B细胞和三级淋巴结构在抗肿瘤免疫中的核心作用，打破了传统以T细胞为中心的免疫治疗范式。这一机制洞察为后续研究指明了方向：如何通过联合疗法（如TLR激动剂、CD40激动剂）主动诱导TLS形成，从而提高ICI响应率。从实验室到临床，该研究推动了从“经验性联合”向“机制驱动”的转化，为构建更精准的EOC免疫治疗体系奠定了基石，有望改善这一难治性疾病的长期预后。

 

Zhigang Zhang, Jing Fei, Sangting Lao, Ying Zhu, and Jianwei Zhou. Neoadjuvant tislelizumab (anti-PD-1 antibody) plus chemotherapy in patients with advanced epithelial ovarian cancer: the exploratory NAIVE trial. Signal Transduction and Targeted Therapy.