Exploration | 放射性核素标记配位聚合物微针通过STING通路激活与GSDME介导的焦亡协同增强黑色素瘤免疫治疗

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该研究提出了一种经皮局部放疗联合免疫调节的创新策略，为解决黑色素瘤免疫抑制微环境及现有免疫检查点抑制剂响应率低的问题提供了全新思路，尤其在提升抗肿瘤免疫应答和远端效应方面具有显著启发。

 

文献概述

本文《Radiolabeled Coordination Polymer-Loaded Microneedles for Synergistic Melanoma Brachytherapy–Immunotherapy via STING Activation and Pyroptosis》，发表于《Exploration》杂志，系统探讨了通过构建放射性核素标记的配位聚合物微针（¹⁷⁷Lu-GAMP@MN）实现局部近距离放疗与免疫治疗的协同作用。作者利用¹⁷⁷Lu³⁺与单磷酸腺苷（AMP）和单磷酸鸟苷（GMP）自组装形成具有cGAMP类似结构的纳米级配位聚合物，不仅可作为STING通路激动剂，还能通过¹⁷⁷Lu的β射线诱导DNA损伤和焦亡，进而重塑肿瘤免疫微环境。微针递送系统实现了经皮、微创、靶向的药物释放，显著增强了治疗安全性与依从性。研究进一步结合抗-PD-L1抗体，展现出强效的局部与远端抗肿瘤免疫记忆，为黑色素瘤的综合治疗提供了新范式。

背景知识

黑色素瘤是一种高度侵袭性皮肤恶性肿瘤，其早期转移和高复发率导致预后极差，晚期患者5年生存率不足30%。尽管免疫检查点抑制剂（如抗-PD-1/PD-L1）显著改善了部分患者预后，但总体响应率仍低于40%，主要受限于免疫抑制性肿瘤微环境（TME），其特征包括：T细胞浸润不足、DC成熟障碍、Treg与MDSC等抑制性细胞富集，以及肿瘤自身低免疫原性。目前激活STING通路的策略受限于其体内稳定性差、生物利用度低和细胞摄取效率不理想，游离cGAMP易被磷酸二酯酶降解，且难以穿透细胞膜。此外，传统放疗虽可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），但系统性毒性限制了其应用。因此，如何实现TME内持续、高效且安全的免疫激活成为研究瓶颈。本研究巧妙利用¹⁷⁷Lu³⁺与核苷酸配体自组装形成兼具放射性与STING激动活性的配位聚合物，同时借助微针实现局部递送，精准靶向表皮层的黑色素瘤病灶，有效规避了系统暴露与脱靶毒性，为突破上述瓶颈提供了创新解决方案。

 

针对黑色素瘤等皮肤肿瘤的免疫治疗研究，赛业生物提供全人源化抗体小鼠模型HUGO-Ab®，可用于高效筛选高亲和力、低免疫原性的全人源抗体，加速治疗性抗体药物的发现与开发。该模型适用于肿瘤免疫、自身免疫性疾病及传染病等领域的抗体研发，支持从抗原设计到功能验证的全流程服务。

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研究方法与核心实验

作者采用B16-F10小鼠黑色素瘤模型进行体内验证，该模型具有较强的免疫原性且广泛用于免疫治疗研究。首先通过自组装方法合成¹⁷⁷Lu-GAMP，并利用透射电镜（TEM）、动态光散射（DLS）和元素分布图（EDX）确认其纳米结构与元素均匀性。随后将¹⁷⁷Lu-GAMP载入透明质酸（HA）基质中，通过微模塑技术制备可溶性微针贴片（¹⁷⁷Lu-GAMP@MN），并利用SEM和机械测试验证其结构完整性与皮肤穿透能力。在细胞水平，使用Nile Red标记的Lu-GAMP追踪其细胞摄取与溶酶体逃逸，结合qPCR与Western blot检测STING通路激活（p-STING、p-TBK1、IFN-β）及焦亡相关蛋白（GSDME-N、Caspase-3 cleaved）。在动物模型中，通过皮下接种B16-F10细胞建立原发与远端双肿瘤模型，评估单药与联合治疗的抗肿瘤效果，包括肿瘤体积、生存率、免疫细胞浸润（流式细胞术）及免疫记忆形成。

关键结论与观点

• ¹⁷⁷Lu-GAMP在B16-F10细胞中有效激活STING通路，显著上调Ifnb1表达并促进DC成熟，提示其可作为高效STING激动剂，为后续设计STING靶向纳米药物提供结构模板
• ¹⁷⁷Lu可诱导GSDME-介导的焦亡，表现为GSDME-N片段增加、LDH释放及细胞膜破裂，揭示了放射性核素除直接杀伤外的免疫激活机制，提示焦亡可作为放疗联合免疫治疗的关键效应通路
• ¹⁷⁷Lu-GAMP@MN在小鼠模型中显著抑制肿瘤生长并延长生存期，且与抗-PD-L1抗体联用产生协同效应，显著增强T细胞浸润与功能，表明局部免疫激活可有效克服TME抑制，为临床联合策略提供前序证据
• 联合治疗诱导了显著的远端效应（abscopal effect）与免疫记忆，表现为远端肿瘤消退及记忆T细胞（TEM、TCM）扩增，提示该策略具有系统性抗肿瘤免疫激活潜力，对转移性黑色素瘤治疗具有重要指导意义

研究意义与展望

该研究为药物开发提供了全新平台：将放射性治疗与免疫刺激功能集成于单一纳米系统，通过微针实现精准递送，极大提升了治疗指数。其双重机制（STING激活+焦亡）可有效增强肿瘤免疫原性，克服“冷”肿瘤微环境，为开发下一代黑色素瘤免疫疗法提供了可复制的分子设计框架。

在临床监测方面，该策略的局部应用降低了系统毒性风险，同时¹⁷⁷Lu的γ射线可用于SPECT成像，实现治疗-诊断一体化（theranostics），便于实时监测药物分布与治疗响应，为个体化治疗提供影像学依据。

在疾病建模领域，该模型可用于构建更贴近临床的“免疫治疗耐药”黑色素瘤模型，通过评估不同免疫检查点阻断与局部免疫激活的组合效果，系统解析耐药机制并筛选有效干预靶点，推动精准免疫治疗发展。

 

为支持黑色素瘤机制研究与药效评价，赛业生物提供多种基因编辑小鼠模型，包括条件性基因敲除、点突变及人源化模型，适用于肿瘤免疫、遗传性疾病及药物研发等领域。我们提供从模型构建、繁育到表型分析的一站式服务，助力科研人员快速获得高质量动物模型。

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结语

本研究开发的¹⁷⁷Lu-GAMP@MN微针系统代表了一种创新的经皮局部免疫-放疗协同治疗策略，通过整合STING通路激活与GSDME介导的焦亡，有效重塑了黑色素瘤的免疫微环境。该平台不仅实现了药物在肿瘤部位的高效蓄积与持久释放，减少了全身毒性，还显著增强了树突状细胞成熟、T细胞浸润及免疫记忆形成。当与抗-PD-L1抗体联用时，展现出强大的局部控制与远端效应，为晚期或转移性黑色素瘤患者提供了新的治疗希望。从实验室到临床转化，该策略具备良好的可制造性与安全性特征，微针贴片易于储存与使用，适合门诊治疗，有望成为未来黑色素瘤综合管理中的重要组成部分，尤其适用于皮肤表浅病灶的局部控制与免疫启动。此外，其模块化设计也为其他实体瘤的局部免疫治疗提供了可借鉴的范式。

 

Pian Yu, Shijun Xiang, Lu Hao, Peng Liu, and Shuo Hu. Radiolabeled Coordination Polymer‐Loaded Microneedles for Synergistic Melanoma Brachytherapy–Immunotherapy via STING Activation and Pyroptosis. Exploration.