Nature Medicine | CLDN18.2 靶向联合化疗与免疫治疗在胃癌中的应用

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该研究为CLDN18.2阳性胃癌患者提供了基于生物标志物的联合治疗新策略，提示在一线治疗中整合CLDN18.2和PD-L1双生物标志物筛选可能显著提升疗效，对胃癌个体化治疗设计具有直接指导意义。

 

文献概述

本文《First-line zolbetuximab plus mFOLFOX6 and nivolumab in unresectable CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: a phase 2 trial》，发表于《Nature Medicine》杂志，系统探讨了zolbetuximab联合mFOLFOX6与nivolumab在不可切除CLDN18.2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者中的安全性和疗效。研究通过前瞻性队列设计，评估了该三联疗法的无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR），并深入分析了CLDN18.2表达水平与PD-L1状态对疗效的影响，为后续III期验证试验提供了关键依据。

背景知识

胃癌（G/GEJ adenocarcinoma）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，晚期患者预后极差，中位总生存期通常不足14个月。尽管一线化疗联合PD-1抑制剂已在部分患者中显示出生存获益，但缺乏有效的生物标志物指导治疗仍限制了精准治疗的发展。CLDN18.2作为一种在胃上皮细胞中特异性表达的紧密连接蛋白，在恶性转化后暴露于细胞表面，成为极具潜力的治疗靶点。已有III期研究证实，CLDN18.2靶向抗体zolbetuximab联合化疗可显著改善CLDN18.2阳性患者的PFS和OS。然而，单一靶向或免疫治疗应答有限，如何通过联合策略增强抗肿瘤免疫应答成为当前研究瓶颈。本研究的切入点在于探索CLDN18.2靶向与PD-1抑制剂协同作用的生物学合理性，提出zolbetuximab可能通过诱导免疫原性细胞死亡，增强T细胞浸润，从而增效PD-1阻断的抗肿瘤效应，为开发更有效的一线联合方案提供了理论基础。

 

针对CLDN18.2阳性胃癌研究，赛业生物提供全基因组人源化小鼠模型HUGO-GT®，可用于模拟人类基因表达与调控，支持胃癌发病机制研究及靶向药物的临床前药效评价。该模型适用于需要精准模拟人类疾病表型的研究，是基因治疗与新药开发的理想平台。

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研究方法与核心实验

研究基于全球多中心、开放标签的II期ILUSTRO试验，纳入77例HER2阴性、不可切除或转移性CLDN18.2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者，分为安全导入期（4A）和扩展期（4B）。所有患者接受zolbetuximab（800 mg/m²负荷剂量）联合mFOLFOX6及nivolumab治疗。主要疗效终点为研究者评估的PFS，次要终点包括ORR、DOR、OS及安全性。疗效分析在高表达（≥75%肿瘤细胞膜中强染色）与中等表达（50–75%）CLDN18.2亚组中进行分层，并结合PD-L1 CPS状态进行探索性分析。研究采用RECIST v1.1标准进行肿瘤评估，每8周一次，直至疾病进展。生物标志物分析通过中心IHC检测CLDN18.2和PD-L1表达，确保结果一致性。

关键结论与观点

• 在扩展队列（4B）中，中位PFS达14.8个月（95% CI: 8.3–NE），在CLDN18.2高表达患者中进一步延长至18.0个月，显著优于历史对照，提示CLDN18.2表达水平是预测疗效的关键因子，应作为患者筛选的核心标准。
• 客观缓解率（ORR）为62.1%，在CLDN18.2高表达患者中达68.1%，且双阳性（CLDN18.2高表达且PD-L1 CPS ≥1）患者PFS达23.6个月，表明联合PD-L1状态可进一步优化人群选择，支持双生物标志物分层策略用于未来临床试验设计。
• 三联疗法安全性可控，主要不良事件为恶心（80.5%）和食欲下降（72.7%），3级以上不良事件发生率为66.2%，未出现新的安全信号，提示该方案在临床实践中具有可管理的毒性谱，适合进一步验证。
• 研究虽未设对照组，但PFS数值显著优于既往双药方案，结合机制数据提示CLDN18.2靶向可重塑肿瘤免疫微环境，支持CLDN18.2与PD-1通路联合阻断的协同作用，为开发基于CLDN18.2的免疫联合疗法提供了强效临床证据。

研究意义与展望

该研究标志着CLDN18.2靶向治疗从单通路抑制迈向多机制协同的新阶段。其成功将CLDN18.2推向胃癌精准治疗的核心，推动了以CLDN18.2和PD-L1双表达为入组标准的III期LUCERNA试验，有望确立新的标准一线方案。对于药物开发，这提示靶向紧密连接蛋白可有效激活抗肿瘤免疫，为其他实体瘤的类似策略提供范本。在临床监测方面，强调需标准化CLDN18.2IHC检测流程，确保结果一致性。此外，研究为构建更贴近临床响应的疾病建模系统（如人源化小鼠模型）提供了明确的药效评估终点和生物标志物组合，助力新药筛选与机制验证。

 

为加速CLDN18.2靶向药物研发，赛业生物提供HUGO-Ab®全人源化抗体小鼠模型，可用于高效筛选高亲和力、低免疫原性的全人源抗体。该模型结合AI辅助抗体发现技术，支持从抗原设计到先导抗体优化的全流程服务，适用于肿瘤、自身免疫疾病等领域的治疗性抗体开发。

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结语

本研究确立了zolbetuximab联合mFOLFOX6与nivolumab作为CLDN18.2阳性胃癌一线治疗的高效且可耐受方案，中位PFS达14.8–18.0个月，显著超越现有标准治疗。其核心价值在于验证了CLDN18.2作为功能性生物标志物的临床实用性，并揭示了其与PD-L1状态的协同预测作用，为精准分层治疗提供了坚实证据。从实验室到临床，该成果不仅推动了靶向-免疫联合策略的转化，也为胃癌的个体化治疗路径设定了新标杆。未来，基于CLDN18.2的联合疗法有望成为特定人群的标准选择，而相应的检测体系和动物模型将共同支撑这一转化进程，最终提升患者生存与生活质量。

 

Kohei Shitara, Hirokazu Shoji, Nicola Fazio, Aziz Zaanan, and Samuel J Klempner. First-line zolbetuximab plus mFOLFOX6 and nivolumab in unresectable CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: a phase 2 trial. Nature Medicine.